ГІДРОКОРТИЗОН

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: алергічні реакції (гострі, важкі форми), гемотрансфузійний та анафілактичний шок, набряк мозку, бронхіальна астма та астматичний статус, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, гостра наднирникова недостатність, тиреотоксичний криз, гострий гепатит, печінкова кома. Використовується також місцево при шкірних та алергічних захворюваннях. Очна мазь призначається для лікування кон’юнктивіту, блефариту, іридоцикліту, кератиту та дерматиту повік.

Альтернативні назви / синоніми: кортизол.

Діюча речовина: гідрокортизон.

Рекомендації при вагітності:

Дані отримані у людини припускають ризик для плоду.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння, також описані катаракти, полікістоз нирок, самовільне переривання вагітності та внутрішньоутробна затримка розвитку. Хоча велика кількість досліджень не виявила таких відхилень у людини, несприятливі наслідки впливу кортикостероїдів зустрічаються. Більш того, епідеміологічні дослідження інформують про зниження ваги тіла та невелике зростання частоти орофаціальних розщілин. Однак, користь від лікування, виходячи із захворювання матері, перевищує можливий ризик для плоду. Якщо жінка потребує лікування, то вагітність не є показом до його припинення, правда, слід інформувати жінку про можливий ризик, щоб вона також приймала участь у вирішенні питання продовження лікування. Кортизол є природнім глюкокортикоїдом, неактивним попередником гідрокортизону. Це основний глюкокортикоїд кори наднирників. Може призначатися при лактації.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння, також описані катаракти, полікістоз нирок, самовільне переривання вагітності та внутрішньоутробна затримка розвитку.

Ще у 1965 році опублікували результати дослідження щодо тератогенного впливу 3 кортикостероїдів у мишей, а саме: спричинення розщілин піднебіння. Терапевтичні внутрішньом’язеві дози гідрокортизону (4 мг), преднізолону (1 мг) та дексаметазону (0,15 мг) вводили вагітним мишам (вагою 20-25 грам) на 11-14 дні гестації. Після виключення спонтанних розщілин визначена наступна частота розщілин піднебіння для 3 препаратів: 18%, 77% та 100% відповідно. В іншому дослідженні часто спостерігали розщілину піднебіння та катаракти у мишенят, якщо вагітним самкам вводили підшкірно 1 г гідрокортизону протягом 2-4 днів між 9 та 16 днями гестації. Резорбція частини або цілого виводку також спостерігалась.

У кролів спостерігали зменшення легенів (зменшення кількості клітин) та маси тіла при введенні 2 мг гідрокортизону внутрішньом’язово на 24 день гестації. На 30 день життя ці явища зникали.

Дослідження 1991 року продемонструвало, що одноразове введення 250 мг/кг гідрокортизону підшкірно вагітним мишам на 11-17 дні гестації може спричинити полікістозне захворювання нирок. Найвища частота спостерігалась при введенні на 12 день, що і відповідає терміну початку диференціації нирок.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гідрокортизон проникає через плаценту. 6 вагітних  безпосередньо перед кесарським розтином отримали безперервну внутрішньовенну інфузію суміші радіоактивних гідрокортизону та кортизону. Вимірювали рівні гормонів у матерів та новонароджених і виявили, що 75% гідрокортизону у плода був ендогенним, в то час, як більша кількість кортизону отримана від матері. Два інші дослідження підтвердили низький трансфер гідрокортизону через плацентарний метаболізм. Плацента є джерелом ензиму 11-бета-ол-дегідрогенази, який перетворює гідрокортизон в кортизон, біологічно неактивний 11-кетостероїд. В експерименті in vivo 5 жінкам перед перериванням вагітності за медичними показами в терміні 13-18 тижнів вводили внутрішньовенно радіоактивно мічений гідрокортизон. Концентрація гідрокортизону та кортизону в пуповині складала 15% та 75% відповідно, тобто більша частина гідрокортизону при проходженні через плаценту перетворювалась в кортизон.

У 1982 році повідомили про вимірювання концентрації гідрокортизону в пуповинній крові 71 недоношеного новонародженого (середній гестаціний вік 32,5 тижнів) після його призначення для профілактики респіраторного дистрес синдрому. Матері отримали внутрішньовенно 100 мг препарату, далі внутрішньом’язово по 100 мг кожні 8 годин, всього до 400 мг. Пологи наступили в період від 6 хвилин до 85 годин після 1 дози. Пік концентрації (32 мкг/100 мл) зареєстровано приблизно через годину після введення, що в 3,8 разів перевищувало рівень ендогенного гідрокортизону (8,5 мкг/100 мл). Майже весь екзогенний гідрокортизон виводився між дозами; період напіввиведення становить 2 години.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням кортикостероїдами. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та кортикостероїдами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя  не може бути виключена.

Хронічне патологічне підвищення рівня кортизолу відоме як синдром Кушинга. Цей стан супроводжується аменореєю і вагітності в таких жінок рідко трапляються, але все-таки можливі. При аналізі вагітностей у таких жінок не виявлено підвищення ризику вроджених вад, але спостерігали високу частоту передчасних пологів та інших материнських чи фетальних ускладнень. Однак, неускладнені термінові пологи в цій групі також описані.

Деякі вчені припускають, що вивільнення фетального кортизолу  в кінці вагітності може бути компонентом ініціації пологів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) проводив моніторинг 50 282 пар мати-дитина, з яких 21 та 34 новонароджених зазнали в І триместрі впливу гідрокортизону та кортизону відповідно. 3 немовлят з групи гідрокортизону мали вроджені вади розвитку, а 1 – з групи кортизону. Також виявлено 74 випадки пренатального впливу гідрокортизону в будь-який період вагітності, серед яких зареєстровано 3 вроджені вади. Ці дані не знайшли асоціації між гідрокортизоном та вродженими вадами.

Різні повідомлення описують вроджені вади розвитку у новонароджених, які зазнали впливу кортикостероїдів разом з іншими препаратами або самостійно. Нижче наводяться окремі випадки з різних повідомлень.

• Так, коротке повідомлення 1953 року інформує про 4 немовлят з наступними вродженими вадами розвитку: клишоногістю, коарктацією аорти, катарактою, гіпоспадією, матері яких отримували в І триместрі кортизон від нудоти та блювоти.
• Мікроцефалію виявили у новонародженого, чия мама отримала 2 внутрішньовенні 100 мг дози гідрокортизону та одну внутрішньом’язову дозу прокаїну пеніциліну (бензилпеніцилін) на 8 тижні вагітності.
• У 1973-му році опубліковано інформацію про випадок циклопії у хлопчика, мама якого лікувалась від діареї, лихоманки та макульозно-папульозної висипки високими дозами кортизону (не уточнено дозу), прокаїн пеніциліном, натрію саліцилатом у терміні 4 тижнів. Це немовля померло через 5 хвилин після народження; на додаток до циклопії виявлено відсутність носа, низько розміщені вуха, при аутопсії головний мозок зменшений та деформований. При цьому у матері були підвищені титри імуноглобулінів до краснухи, проте підтвердити цей діагноз не вдалося. Більш того, симптоми новонародженого не відповідали описаним при синдромі вродженої краснухи.
• У короткому повідомленні 1965 року описано 2 немовлят з вродженими вадами розвитку, одне – з гастрошизисом, інше – з гідроцефалією. Їхні мами приймали кортизон для лікування виразкового коліту та бронхіальної астми, відповідно.
• Двобічну ядерну катаракту виявили у хлопчика, мама якого протягом вагітності вживала преднізон (15-60 мг/день) для лікування хвороби Крона. Крім того, високі (не уточнені) дози кортизону було додано з 6 місяця вагітності.

Коротка стаття 1995 року аналізувала літературні дані щодо тератогенності кортикостероїдів (гідрокортизону, кортизону, преднізолону, преднізону, дексаметазону) при вживанні в перші 70 днів після запліднення. Ліки призначали для лікування системного червоного вовчака, бронхіальної астми та неплідності. Загалом з 18 повідомлень автори виділили 26 вагітностей з впливом ліків, з яких 7 (27%) закінчились народженням дитини з вродженою вадою. В 4 випадках (57%) це була розщілина піднебіння, інші – двобічна ядерна катаракта, гастрошизис, гідроцефалія. Частота вроджених вад перевищила очікувану. Додатково проаналізовано 17 повідомлень стосовно 457 мам, які приймали кортикостероїди в І триместрі. В цій групі 16 (3,5%) немовлят мали вроджені вади розвитку, з них 2 – розщілину піднебіння (при очікуваних 0,2 на основі популяційної частоти). Іншими вадами були наступні: аненцефалія (2), клишоногість (3), вивих кульшових суглобів (1), коарктація аорти (2, одна із сімейним анамнезом), катаракти (2, одна із сімейним анамнезом), транспозиція магістральних судин (1 – із сімейним анамнезом), гіпоспадія (2), крипторхізм (1). 21% склали інші несприятливі результати: мертвонародження, неонатальна смерть, передчасні пологи, мала вага при народженні. Проте автори не змогли відокремити ефекти від препаратів від впливу самого основного захворювання. Вони дійшли висновку, що якщо і існує тератогенний вплив, то він невеликий.

Перший випадок розщілини піднебіння у дитини від матері, яка лікувалась кортизоном, повідомлено у 1956 році. 30-річна жінка з ідіопатичною стеатореєю приймала 100 мг кортизону тричі на день, починаючи з 38 дня вагітності. Дозу поступово знижували, а у 9 тижнів діагностували вагітність і взагалі відмінили препарат. Жінка народила мертвонародженого хлопчика з розщілиною піднебіння. Причиною смерті вважалась внутрішньоматкова гіпоксія.  Другий випадок також повідомили у 1956 році. Жінка з дисемінованим червоним вовчаком отримувала перорально 100 мг/день кортизону та толазоліну (400 мг/день, вазодилятатор). Народився недоношений хлопчик у терміні 35-36 тижнів вагою 1,22 кг із затримкою розвитку, який мав розщілину піднебіння і помер на 14 день від пневмонії. У 1962 році інформували про немовля з розщілиною піднебіння, мама якого протягом перших 6 місяців вагітності приймала кортизон в дозі 62,5 мг/день.

Інформація від MADRE (Malformation Drug Exposure surveillance  – проект з нагляду за вродженими вадами внаслідок впливу ліків) опублікована у 1994 році. Це частина проекту International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems (міжнародна система моніторингу вроджених вад розвитку), в якому порівнювалась частота вроджених вад при дії ліків в І триместрі в 6 країнах (Австралія, Франція, Ізраїль, Італія, Японія, Південна Америка) за 2-річний період (1990-1991 роки). Всього виявлено 1448 немовлят з вродженими вадами, з них 7 з орофаціальними розщілинами (5 розщілин губи та 2 піднебіння), які зазнали впливу кортикостероїдів. База даних  MADRE знову була використана при дослідженні випадок-контроль у 2003 році за 13-ти річний період (1990-2002), всього описано 11 150 немовлят з вродженими вадами (включаючи народжених живими, мертвонароджених та перервані вагітності). З особливою увагою розглядались випадки орофаціальних розщілин; всього таких  було зареєстровано 9: 2 розщілини піднебіння та 7 розщілин губи з або без розщілини піднебіння.

Іспанське дослідження випадок-контроль від спільного проекту дослідження вроджених вад (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) охопило понад 1,2 млн. народжених живими за період 1976-1995 років. Ціллю дослідження було з’ясувати, чи вживання кортикостероїдів у І триместрі спричиняє орофаціальні розщілини. Аналіз враховував також наступні фактори: куріння, гіпертермію у матері, наявність розщілин у родичів 1-го ступеня, вживання в І триместрі інших ліків (антиконвульсантів, бензодіазепінів, метронідазолу, статевих гормонів). Всього виявлено 1184 випадки несиндромальних розщілин, з них 5 (0,42%) зазнали впливу кортикостероїдів у І триместрі.  Серед контрольної групи з 31752 новонароджених 36 (0,11%) знаходились під впливом кортикостероїдів у І триместрі. При врахуванні всіх факторів (з аналізу виключили випадок розщілини м’якого піднебіння) була визнана асоціація кортикостероїдів із розщілинами губи з або без розщілини піднебіння (співвідношення шансів 6,64; 95% ДІ 1,46-30,18; р=0,014). Це були наступні препарати: гідрокортизон (1 випадок, 40 мг/день протягом вагітності), преднізон (2 випадки 15-30 мг/день в І триместрі, тріамцинолон (1 випадок, 8 мг/день, на 2 місяці вагітності.

У 1997 році опубліковано результати великого дослідження випадок-контроль, яке охопило 1923413 народжень за період 1980-1994 років і проводилось в Угорщині (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Anomalies). Всього виявлено вроджених вад 20830, з них 322 (1,55%) дитини зазнали впливу  системних кортикостероїдів (всі крім 4 перорально). В контрольну групу включили 35727 здорових немовлят, 503 (1,41%) з яких зазнали впливу кортикостероїдів (крім 3 – всі перорально). В 73-х (0,35%) випадках основної групи та 118 (0,33%) контрольної застосовували мазь. Спрей із вмістом кортикостероїдів використовували 8 жінок (0,04%) основної  та 11 (0,03%) контрольної груп. Останні випадки виключили з основного аналізу через малочисельність. Показами до призначення кортикостероїдів в І триместрі були бронхіальна астма, лихоманка, ревматоїдні порушення, субфебрилітет, а місцево – для уражень шкіри. Щодо системних препаратів, то це в основному були дексаметазон та преднізолон в обох групах. Жодна жінка з обох груп не отримала системний гідрокортизон, а кортизон призначили 15 та 22 жінкам в основній та контрольній групах відповідно. Гідрокортизонову мазь використовували в 24 та 32 випадках відповідно. Не виявлено асоціації з вродженими вадами розвитку при вживанні кортикостероїдів на 2 та 3 місяцях вагітності або протягом всього І триместру. Щодо вживання препаратів у 1 місяці вагітності, то тут виявлено 3 розщілини губи з або без розщілини піднебіння та множинні вади розвитку. Проте в цей період, півмісяця до запліднення та перша половина 1-го місяця вагітності (процес преімплантації та імплантації), кортикостероїди не можуть призводити до формування вроджених вад, бо це відноситься до критичного періоду розвитку вад.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552601 народження за період  1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7 та 3,8 років після пологів в основній та контрольній групах відповідно. Інформація отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди: одна – гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Дослідження 2002 року використало базу даних датських реєстрів виписаних рецептів та народжень для з’ясування зв’язку між місцевими кортикостероїдами та вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. 363 жінки отримали рецепт за 30 днів до запліднення або при вагітності. В І триместрі використали препарат 170 жінок, частота вад в цій групі склала 3 (1,8%) в порівнянні з 3,6%  в контрольній групі жінок, які не отримували жоден рецепт. В групі, де кортикостероїди вживались в будь-який термін вагітності, не виявлено   асоціації з вродженими вадами.

У 2004 році ізраїльська тератологічна інформаційна служба виявила і проводила спостереження за 311 вагітностями з використанням системних кортикостероїдів. Результати щодо вроджених вад були наступними: 4,6% та 2,6% в основній та контрольній групах відповідно, що не склало великої різниці. В основній групі не реєстрували орофаціальних розщілин. Знайдено суттєву різницю між групами в частоті самовільного переривання вагітності (11,5% проти 7,0%) та передчасних пологів (22,7% проти 10,8%). Більш того, немовлята основної групи мали нижчу середню вагу (3080 проти 3290 г). Гідрокортизон виявився частково ефективним для попередження внутрішньоутробної вірилізації плодів жіночої статі з вродженою гіперплазією кори наднирників. Ймовірно, невдача такого лікування полягає в низькому рівні проникнення препарату через плаценту.

Гідрокортизон використовувався для індукції дозрівання легень плоду і тим самим, попередження респіраторного дистрес синдрому. Таке лікування нетоксичне для плоду. Однак, в наш час гідрокортизон для цих цілей не призначається, оскільки через незначне проникнення його через плаценту потрібно використовувати високі дози.

Як гідрокортизон, так і кортизон застосовують для лікування вираженої нудоти та блювоти у вагітних. Але можливий ризик для плоду в І триместрі вимагає, щоб кортикостероїди в цих випадках не були препаратами вибору.

Гідрокортизон та інші системні кортикостероїди застосовуються інгаляційно при бронхіальній астмі. Більшість вчених вважають таке лікування безпечним, крім того користь для матері перевищує можливий ризик для плода. При дослідженні 824 вагітних з бронхіальною астмою не виявлено суттєвого зв’язку між вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів (пероральних, інгаляційних, інтраназальних). Однак, виявлено асоціацію з прееклампсією (11,4% проти 7,1% в основній та контрольній групах відповідно), передчасними пологами (6,4% проти 3,8%) та низькою вагою при народженні (6,0 % проти 3,3%).

Епідеміологічне дослідження 2009 року проаналізувало дані спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) для з’ясування можливого зв’язку між рівнем материнського вільного кортизолу та IQ у віці 7 років. Автори повідомили про негативний вплив рівня кортизолу на загальний IQ, за рахунок вербальної шкали. Вербальне IQ дітей, які зазнали впливу вищих концентрацій кортизолу було на 3,83 бали нижче. Обмеженням цього дослідження була відсутність інформації про час вимірювання рівня кортизолу,  бо пік його наступає через 30 хвилин і знижується протягом дня.

Ретроспективне дослідження у Фінляндії виявило асоціацію між споживанням у великій кількості 64 вагітними кореня солодки (гліциризин, препарат, що стимулює відхаркування) принаймні, 500 мг на тиждень, та порушеним когнітивним розвитком дітей у віці 8 років. Діти мали симптоми екстерналізації* та проблеми уваги. Теоретичною основою такої знахідки автори вважають здатність кореня солодки підвищувати вплив кортизолу на плід. Одне дослідження in vitro припустило, що гліциризин у складі кореня солодки пригнічує плацентарний 11-бета-гідроксі стероїд дегідрогеназу, один з регуляторів впливу глюкокортикоїдів на плід.

Дослідження 2006 року припустило асоціацію між концентрацію кортизолу в сечі матері в перші 3 тижні після запліднення та ризиком самовільного переривання вагітності. Автори вважають, що підвищена концентрація кортизолу є маркером материнського стресу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кортизол є нормальною складовою грудного молока. Концентрація гідрокортизону в молозиві становить 7,5% від материнської в плазмі. Невідомо про екскрецію екзогенного гідрокортизону або кортизону в грудне молоко. Проте малоймовірно, що препарати можуть зашкодити дитині. У щурів при лактації призначення гідрокортизону асоціюється із змінами у складі ліпідів молока, але не було виявлено змін у набиранні ваги потомством та концентрації ліпідів у сироватці щуренят. Повідомлення 2008 року не виявило, що вживання кортикостероїдів при передчасних пологах змінює склад грудного молока, але у випадку їх призначення між 28 та 34 тижнями, пологи наступили на 3-9 днів пізніше, об’єм молока був значно зменшений.Американська академія педіатрії відносить потужніший кортикостероїд – преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2015 р.