АЗАТІОПРИН

Група/призначення:

Імуносупресор. Покази до застосування: пригнічення реакції тканинної несумісності при пересадці органів; деякі аутоімунні захворювання: неспецифічний ревматоїдний поліартрит, неспецифічний виразковий коліт, червоний вовчак, хронічний гепатит та ін.

Альтернативні назви / синоніми: імуран.

Діюча речовина: азатіоприн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Існує багато повідомлень про нормальний результат вагітності при вживанні азатіоприну, однак одне дослідження вказує на зростання частоти дефекту міжшлуночкової та міжпередсердної перетинок, а також передчасних пологів. У деяких новонароджених описані гематологічні та імунологічні відхилення. Невідомо, чи порушення росту та скорочення періоду вагітності обумовлено азатіоприном, супутніми медикаментами або основним захворюванням матері. Азатіоприн метаболізується до 6-меркаптопурину та 6-тіогуаніну. Азатіоприн та його метаболіти є цитотоксичними аналогами пуринів. Концентрація азатіоприну в плаценті становить 64-93% від концентрації в крові матері. Концентрація ж азатіоприну та 6-меркаптопурину в крові плоду становить всього 1-5% та 1-2% відповідно до материнської.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат викликає скелетні аномалії у щурів та мишей, якщо вводиться при вагітності, а у кролів – множинні вроджені вади розвитку, редукційні вади кінцівок. Також спостерігались порушення росту плодів у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Американський національний реєстр вагітних після трансплантації органів (National Transplantation Pregnancy Registry) підсумовує інформацію про результати вагітностей у жінок, які отримували азатіоприн та інші подібні препарати після трансплантації (http://ntpr.giftoflifeinstitute.org/).

Один з дослідників (Schardein) проаналізував 81 випадок вживання азатіоприну під час вагітності. Одна дитина народилася з однобічною полідактилією, друга із стенозом легеневої артерії, третя – з дефектом міжпередсердної перетинки (в 3 випадку препарат приймався в І триместрі). Вроджені вади розвитку виявлені в 4% новонароджених із 103 у жінок, які перенесли трансплантацію нирки до вагітності. Приблизно 90% цих жінок отримували азатіоприн під час вагітності.

Інші повідомлення стосуються відсутності вроджених вад у народжених живими дітей у жінок-реціпієнтів нирок, які лікувались азатіоприном при вагітності, а саме, мова йде про наступну кількість дітей: 24, 23, 37 та 48.

Інші дослідники повідомляють про результати вагітностей після трансплантації нирки: 22 з 26 здорові діти, 4 з них народилися передчасно, 5 вагітностей закінчились самовільним перериванням на ранніх термінах. Серед передчасно народжених дітей була двійня у терміні 32 тижнів, яка померла від ускладнень недоношеності, та одна мертвонароджена дитина в терміні 28 тижнів без морфологічних змін. Автори не наводять перелік медикаментів, які вживали вагітні, але зрозуміло, що це були кортикостероїди та азатіоприн. Також невідомо, чи проводилось порівняння з контрольною групою.

Повідомлення 2011 року описує 30-річну жінку з аутоімунним передчасним виснаженням яєчників, хворобою Аддісона та неспецифічним виразковим колітом. Лікування азатіоприном відновило регулярність менструального циклу та призвело до неускладненої вагітності.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) містить інформацію про 33 випадки нормальних народжень у жінок, яких лікували азатіоприном під час вагітності.

Не виявлено вроджених вад розвитку у 20 немовлят від жінок, яким проводилась трансплантація серця та лікування азатіоприном при вагітності, як  і у 66 новонароджених від матерів, яких лікували в І триместрі азатіоприном від запальних процесів кишечника чи системного червоного вовчака. В продовження даного дослідження у 2009 році оглянуто 476 вагітностей з вживанням азатіоприну, в основному для лікування запальних захворювань кишечника та системного червоного вовчака. Автори зазначають зв’язок між препаратом та вродженими вадами серця (дефект міжпередсердної або міжшлуночкової перетинки), враховуючи 7 випадків серед новонароджених. Була виключена невелика кількість випадків одночасного прийому інших препаратів (імуносупресантів, лопераміду, інсуліну, гіпотензивних). Автори вважають такий результат залежним від азатіоприну, оскільки провели багато порівнянь, але не можна виключати і вплив самого основного захворювання жінки. Також з препаратом пов’язують передчасні пологи та зменшення ваги плоду.

У 2014 році повідомлено про спільну інформацію з медичної документації та обліку рецептурних бланків, яка не виявила зростання ризику вроджених вад серед 1703 дітей, народжених від матерів із запальними захворюваннями кишечника, з або без вживання азатіоприну чи 6-меркаптопурину, в порівнянні з дітьми від матерів без таких захворювань або без вживання цих медикаментів.

Американський національний реєстр вагітних після трансплантації  органів (National Transplantation Pregnancy Registry) зазначає більшу частоту передчасних пологів під впливом азатіоприну, але невроджених вад у новонароджених.

Когортне дослідження данських популяційних реєстрів припускає, що несприятливий результат 76 вагітностей з вживанням азатіоприну або меркаптопурину асоціюється швидше з основним захворюванням, яке і потребувало лікування, ніж із самими препаратами. Ті самі реєстри, оцінюючи результати вагітностей у жінок з хворобою Крона, які отримували азатіоприн або меркаптопурин, виявили більшу ймовірність передчасних пологів та народження дітей з вродженими вадами розвитку.

Дослідження, проведене 7 тератологічними інформаційними службами, не виявило зростання частоти вроджених вад при 189 вагітностях з впливом азатіоприну. Це дослідження має певні обмеження, оскільки опитування жінок проводилось по телефону і подальші обстеження не проводились.

Одне з досліджень продемонструвало зв’язок між материнською лейкопенією та гематологічними порушеннями у потомства від азатіоприну.

Описано одного новонародженого з імуносупресивними ускладненнями: лімфопенією, відсутністю імуноглобуліну М, зниженням рівня імуноглобуліну G. Мама дитини приймала азатіоприн в дозі 150 мг та преднізон в дозі 30 мг щоденно протягом вагітності. Одужання наступило у віці 15 тижнів.

У 1985 році автори одного з досліджень рекомендували знижувати дозу азатіоприну в ІІІ триместрі для запобігання неонатальній лейкопенії та тромбоцитопенії. Таку кореляцію дози зараз проводять.

Наголошується на тому, що слід враховувати одночасне призначення інших препаратів разом з азатіоприном, особливо преднізолону, а також важкість захворювань жінок, часто з нирковою недостатністю.

Два невеликі дослідження повідомляють, що імуносупресивні ліки при аутоімунних захворюваннях призначаються в менших дозах, ніж при трансплантації органів і тому не пошкоджують імунну систему новонароджених при вагітності.

Автори двох досліджень зазначають, що у пацієнток із запальними захворюваннями кишечника, лікованих тіопуринами, в тому числі азатіоприном, спостерівгається менша частота неонатальних ускладнень, ніж в нелікованих випадках. 60% новонароджених з впливом при вагітності азатіоприну (n=28) або меркаптупурину (n=2) через запальне захворювання кишечника у матері мали помірну анемію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Визначали концентрацію метаболітів азатіоприну в грудному молоці 21 жінки, яка приймала 25-200 мг азатіоприну.  Концентрація меркаптопурину, 6-метилмеркаптопурину або 6-тіогуаніну  не визначалася або була дуже низькою. У 4 новонароджених, матері яких при лактації приймали азатіоприн в дозах від 1,2  до 2,1 мг/кг/день, концентрація   меркаптопурину, 6-метилмеркаптопурину або 6-тіогуаніну  не визначалася через низький рівень у віці від 3 до 3,5 місяців життя.

Інше дослідження також не виявило якогось рівня в крові 7 новонароджених меркаптопурину або 6-тіогуаніну в період від 1 до 28 днів після народження, матері  при цьому отримували азатіоприн в дозах 75-150 мг/день.

Враховуючи обмежені дані про вплив азатіоприну при лактації робоча група ВООЗ не рекомендує грудне вигодовування при лікуванні цим препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Реєстр рецептурних призначень містить інформацію про результати вагітностей від 54 чоловіків, яким був призначений азатіоприн або меркаптопурин до зачаття: 4 дітей народились з вродженими вадами розвитку. Проте цих даних недостатньо, щоб асоціювати з азатіоприном.

У 2012 році аналіз даних норвезького реєстру не виявив зв’язку між прийомом препарату за 3 місяці до зачаття та зростанням частоти вроджених аномалій.

Тератологічна інормаційна служба спостерігала за 115 вагітностями від чоловіків, яких лікували азатіоприном або меркаптопуріном, включаючи 101 вагітність, коли батько лікувався в період запліднення. Результати наступні: 9 самовільних викиднів та 11 дітей з вродженими вадами. У 3 дітей виявлено великі вроджені аномалії: дефект міжшлуночкової перетинки та підковоподібна нирка в 1 дитини, рухові розлади в другої дитини. У 8 дітей – малі аномалії: пупкова кила (n=3), невелика гемангіома (n=2), дисплазія кульшового суглобу, ксантома, відкрите овальне вікно. Ці дані порівнювали із загальнопопуляційними та контрольною групою.

Іспанські дослідники описали результати 37 вагітностей від чоловіків, яких лікували азатіоприном від запальних захворювань кишечника. Вони не виявили суттєвого зростання несприятливих результатів вагітностей.

Повідомляється про вивчення впливу на фертильність у 23 чоловіків, які приймали азатіоприн для лікування запального захворювання кишечника. Якість сперми суттєво не знижувалась при лікуванні протягом 1-4 років, а 6 чоловіків стали батьками 7 здорових дітей приймаючи постійно цей препарат. Хоча кількість чоловіків невелика, результати є обнадійливими.

Китайські вчені повідомляють про відсутність несприятливих репродуктивних ефектів у 164 чоловіків після трансплантації нирки та тривалого лікування азатіоприном та іншими імуносупресантами.

У жінок.

Автори одного дослідження припустили, що гіперпролактинемія у жінок, лікованих азатіоприном черех аутоімунний гепатит, може асоціюватися з цим препаратом. Гіперпролактинемія, в свою чергу, може призвести до сексуальної дисфункції та порушення овуляції.

Виявлено, що азатіоприн перешкоджає ефективності внутрішньоматкових контрацептивів, що описали у жінок, які приймали азатіоприн з преднізоном після трансплантації нирки. Тому сексуально активним жінкам, які приймають ці препарати слід рекомендувати інші методи контрацепції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.07.2015 р.