НОРЕТИНДРОН

Група/призначення:

Гестагени; синтетичні аналоги прогестерону.

Альтернативні назви / синоніми:

Примодос, норетиндрону ацетат.

Діюча речовина: норетиндрон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Норетиндрон – це прогестерон, похідне 19-нортестостерону. Застосовується для оральної контрацепції та в гормональних тестах на вагітність (в США вже не використовується). З цим препаратом асоціюють маскулінізацію плодів жіночої статі. Один дослідник повідомляє про 18% маскулінізацію новонароджених дівчат, від матерів, які приймали норетиндрон. Більш консервативна оцінка частоти маскулінізації від синтетичних прогестеронів становить 0,3%.

Вплив норетиндрону на ранніх термінах вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком несприятливих результатів. Вплив високих доз після 8 тижня (10 менструальний тиждень) може асоціюватись зі збільшенням клітору приблизно в 1% новонароджених дівчаток. Були повідомлення про асоціацію прогестинів з гіпоспадією, хоча, невідомо, чи норетиндрон був серед препаратів, вплив яких аналізували.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення великих доз синтетичних прогестинів вагітним експериментальним тваринам порушувало розвиток центральної нервової системи та пізню сексуальну поведінку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Описано великі індивідуальні варіації абсорбції, метаболізму та екскреції цього прогестину. В одному дослідженні доза 1 мг спорідненої сполуки, норетидрону ацетату, з 5 до 25 дня менструального циклу призводила до акумуляції цього гормону в сироватці. Поточна «низька доза» оральних контрацептивів містить норетиндрон в дозі 1 мг або менше на день. Відміна оральних контрацептивів, включно з чисто прогестиновими контрацептивами, не асоціювалась зі зміною часу/періоду перед зачаттям або порушенням загальної фертильності. Доступні повідомлення послідовно свідчать, що прогестини, похідні андрогенів, такі як норетиндрон, можуть проявляти маскулінізуючі ефекти у плодів жіночої статі, що призводить до псевдогермафродитизму. На думку Schardein 1% плодів з таким впливом будуть вражатися. В більшості випадків «маскулінізація» при такому впливі прогестинів полягає тільки в гіпертрофії клітора. Крім того, щоб такий ефект проявився, вплив має відбутися в період 8-10 тижнів вагітності. В тих клінічних випадках, де проявився маскулінізуючий ефект цих прогестинів діти зазнали впливу більших кількостей прогестинів, аніж в даний час широко використовується. Раніше використання прогестинів включало великі гестаційні дози для попередження спонтанних абортів та в гормональних тестах на вагітність. Зараз прогестини, похідні андрогенів для таких цілей не застосовуються. Мета-аналіз повідомлень щодо можливої асоціації між впливом статевих гормонів в І триместрі, включно з комбінованими оральними контрацептивами та підвищеним ризиком аномалій зовнішніх статевих геніталій у плодів дійшов висновку про мінімальний або відсутній ризик. Дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії ідентифікувало відносний ризик для прогестинів при вагітності – 3,7, 95% ДІ 2,3-6,0. Невідомо, скільки з цих вагітностей були з впливом норетиндрону і чи взагалі цей препарат приймався.

Виходячи з даних від експериментальних тварин про порушення розвитку центральної нервової системи та пізньої сексуальної поведінки на фоні високих доз синтетичних прогестинів припущено такі ефекти у дітей з порушенням синтезу стероїдів при адреногенітальному синдромі, до прикладу, особливо у випадку впливу в критичні періоди розвитку. Наявні повідомлення припускають асоціацію між пренатальним впливом андрогенних стероїдів зі змінами в особистісних характеристиках, пов’язаних з гендерною ідентичністю. Повідомляється, що діти, незалежно від статі, з пренатальним впливом адекватних доз андрогенних прогестинів  проявлятимуть підвищені рівні “чоловічої” поведінки в дитинстві та підлітковому віці. Як зазначалось вище, ці висновки виникли з обстеження популяції дітей та підлітків з впливом більшої кількості прогестинів, аніж зараз використовується. Також в тих дослідженнях, які претендували на демонстрацію зв’язку між гестаційним впливом андрогенних прогестинів  та наступним поведінковими ефектами, виявлено, що гіпотетичні зміни у поведінці не призводять до значних відхилень від нормальних варіацій гендерної поведінки людей

Дослідження безпечності гормональних тестів на вагітність марки Duogynon (комбінація прогестину та естрогену; застосовувався до 1973 року в Німеччині, а далі до 1980 року під назвою Cumorit) проводилось на основі повідомлених випадків про вроджені вади в популяційному реєстрі новонароджених. Duogynon містив 10 мг норетиндрону разом з етинілестрадіолом. З використанням такого тесту асоціювали істотне підвищення частоти екстрофії сечового міхура, агенезії нирок, дефектів нервової трубки. Автори дослідження припустили можливість упередженості на основі загальної інформації про асоціацію між Duogynon та екстрофією сечового міхура

Норвезьке дослідження на основі Реєстру виписаних рецептів та Медичного реєстру народжень відзначило підвищення частоти передчасних пологів або зменшення ваги плодів при використанні комбінації контрацептивів з вмістом норетиндрону у випадку використання до або на ранніх термінах вагітності.

Спільнийперинатальнийпроект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестинів в І триместрі, з них 132 з впливом норетиндрону. Виявлено підвищення ризику вроджених вад для норетиндрону. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад та гіпоспадії. Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами. Один дослідник спостерігав двох немовлят з вадами, які зазанали впливу норетиндрону, вади включали розщілину хребта та гідроцефалію. Зв’язок між препаратом та аномаліями невідомий.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 238 новонароджених з впливом норетиндрону перед самим заплідненням або незабаром після нього. Всього виявлено 20 (8,4%) великих вроджених вад при очікуваних 10. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-суднної системи – 2/2; полідактилії – 0/1; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 1/0,5; редукційних вад кінцівок – 0/0,5; гіпоспадії – 1/1. Тільки відносно кардіоваскулярних вад можлива асоціація, але інші фактори, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість можуть відігравати роль. Загальна кількість вроджених вад припускає помірну асоціацію з препаратом, але це дослідження не змогло визначити, який відсоток жінок припинили лікування перед заплідненням або кількість аномалій в результаті недоношеності.

Виходячи з невеликої кількості випадків було припущено можливу асоціацію між оральними контрацептивами з норетиндроном та певними новоутвореннями гладкої мускулатури матки, що характеризуються мультифокальними крововиливами. Ці новоутворення назвали «апоплексичними лейоміомами». Однак, як наголосили автори цього повідомлення, враховуючи загальну кількість лейоміом матки та поширене використання контрацептивів з норетиндроном не зрозуміло чому запропонована передбачувана асоціація не зустрічається частіше.

Кілька ізольованих досліджень припустили, що використання норетиндрону або інших чисто прогестинових контрацептивів може підвищувати частоту виникнення ектопічної вагітності. Гіпотетичним механізмом такого ефекту буде пригнічення перистальтики у фаллопієвих трубах, що пов’язується з прогестинами в експериментах in vitro. Клінічні та наукові дані не є достатніми для підтримки цього твердження.

Вимірювання норетиндрону в крові може використовуватися для визначення величини впливу цієї сполуки в недавньому минулому. Цей тест асоціюється високим рівнем специфічності та чутливості при використанні в якості скринуючого для визначення абсорбції гормону у чоловіків та жінок при професійному впливі норетиндрону.

Застосування препарату під час вигодовування:

Норетиндрон демонструє залежне від дози пригнічення лактації. Нижчий рівень набирання ваги новонародженими, зменшення продукції молока, зниження співвідношення азоту та білку у складі грудного молока асоціюють з норетиндроном та естрогенами. Проте ці зміни незначні. Однак, вони можуть мати значення у матерів з незадовільним нутрітивним статусом. Якщо жінка обирає грудне вигодовування, слід обрати найнижчу дозу орального контрацептиву. Потрібно моніторувати набирання ваги немовлятами та можливу потребу в добавках.

Американська академія педіатрії класифікує норетиндрон як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2018 р.