ОКСКАРБАЗЕПІН

Група/призначення:

Протисудомний засіб.

Покази: епілепсія, гіперкінези, невралгія трійчастого нерву, діабетична полінейропатія, профілактика нападів при синдромі алкогольної абстиненції, афективні та шизоафективні психози.

Це структурний аналог карбамазепіну.

Альтернативні назви / синоніми: трилептал.

Діюча речовина: окскарбазепін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Подібно до карбамазепіну окскарбазепін при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком великих та малих вроджених вад розвитку, включаючи дефекти нервової трубки, вроджені вади серця, сечової системи та розщілину піднебіння. Проте досвід застосування у людини обмежений. Вплив окскарбазепіну на рівень фолієвої кислоти та її метаболізм невідомі. Поки це не буде з’ясовано, найбезпечнішим є призначення фолієвої кислоти жінкам репродуктивного віку, як це рекомендується при  терапії іншими протисудомними препаратами, оскільки останні є антагоністами фолієвої кислоти. Взагалі, окскарбазепін розробили як препарат з протисудомною активністю карбамазепіну, але без його побічних ефектів. Принаймні, однією з переваг є відсутність метаболізму до епоксиду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В інструкції до препарату зазначено, що окскарбазепін викликає зростання частоти вроджених вад у потомства щурів, лікованих ним в дозах, подібних до терапевтичних у людини. При цьому спостерігали наступні аномалії: краніофаціальні, кардіоваскулярні, скелетні. У кролів при  таких самих дозах відзначали зростання частоти загибелі плодів. При лікуванні щурів на пізніх термінах вагітності та при лактації виявляли зниження ваги та активності потомства.

 Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метаболізм цього препарату та його метаболітів прискорюється при вагітності; повідомляється, що жінки, ліковані окскарбазепіном та ламотриджином (протисудомний препарат) мають вищий ризик розвитку судом, ніж при терапії іншими препаратами.

Окскарбазепін проникає до плаценти in vitro. Препарат та його активний метаболіт 10-гідрокси-10,11 дигідрокарбамазепін (MHD) проникає до плода.

Повідомляється про 3 вагітності, при яких виявляли препарат та його метаболіт в крові пуповини.

При іншому дослідженні концентрація препарату та метаболіту в матері та плода була практично однаковою на період пологів при лікуванні протягом вагітності. Ця жінка лікувалась окскарбазепіном в якості монотерапії (300 мг тричі на день).  Народилась дівчинка вагою 3700 грам з помірними лицевими дизморфіями (епікант та широке перенісся), в якої  при обстеженні у віці  13 місяців не виявлено неврологічних порушень та затримки розвитку.

Коротке повідомлення 1994 року описує результати 28 вагітностей з пренатальним впливом окскарбазепіну: 3 самовільні викидні, 1 немовля з «якимись  дизморфіями», які зникли з віком дитини, 1 немовля з розщілиною хребта (також вплив вальпроєвої кислоти, протисудомний препарат), 1 немовля з амніотичною перетяжкою, 22 здорових новонароджених, включно з однією двійнею.

При аналізі 34 випадків дефектів нервової трубки внаслідок вживання матерями протисудомних препаратів виявлено 1 дитину, мама якої приймала окскарбазепін та вальпроєву кислоту. Вальпроєва кислота сама по собі асоціюється з підвищеним ризиком дефектів нервової трубки, тому цей окремий випадок не може свідчити про ризик від окскарбазепіну, якщо такий існує взагалі.

Два клінічні повідомлення описують наступні результати 14 вагітностей з впливом окскарбазепіну:  3 спонтанні викидні та 11 нормальних немовлят.

Рев’ю 1996 року розглянуло ефекти окскарбезепіну та інших антиконвульсантів. При порівнянні з карбамазепіном окскарбазепін чинить менший вплив на цитохром Р450 ензимну систему*.  Однак, окскарбазепін ослаблює гормональну контрацепцію.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry), проспективно спостерігав за 34  вагітностями, з них 31 з впливом в І триместрі ламотриджину та окскарбазепіну з або без інших антиконвульсантів і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 27 народжених живими без вроджених вад, 2 самовільні викидні, 2 вроджені вади.  В 3 випадках впливу у ІІ –ІІІ триместрах у народжених живими вроджених вад не виявлено.

Одна з тератологічних інформаційних служб повідомляє про нормального новонародженого та дитину з хромосомним захворюванням (синдромом Тернера).

Повідомляється про жінку, яка приймала окскарбазепін в дозі 300 мг/день в поєднанні з топіраматом в дозі 100 мг/день (протисудомний засіб). Вагітність закінчилась перериванням, у плода діагностовано наступні вроджені вади розвитку: редукційні вади кінцівок, агенезію/гіпоплазію нирок, гіпоплазію прямої кишки та сечового міхура, розщілину губи та піднебіння.

В іншому випадку після вживання окскарбазепіну в дозі 1400 мг/день протягом вагітності у 21-річної жінки народився хлопчик в терміні 35 тижнів  в епілептичному статусі. У немовляти відмічали гіпотонію, воно потребувало інтубації через респіраторний дистрес. Дитина відповідала гестаційному віку. Починаючи з 3 дня життя у дитини розвинулись ознаки, які автори визначили як синдром відміни окскарбазепіну, а саме: клінічно значима гіпонатріемія, труднощі з годуванням, зригування, тремор, дратівливість, чихання, пронизливий крик. Оцінка абстиненції за шкалою Фіннегана (Finnegan Neonatal Abstinence score) знижувалась на 8 день і на фоні симптоматичного лікування нормалізувалась на 12 день. На 2 день також відмічали тромбоцитопенію. Рутинна кардіоехографія виявила помірну персистуючу артеріальну протоку, персистуюче овальне вікно, помірний стеноз аорти, бікуспідальний аортальний клапан (всі зміни не виявлялись при обстеженні у віці 15 місяців). При ультразвуковому дослідженні після народження виявлено виражений лівобічний гідронефроз та дисплазію нирки, що пов’язали з лівобічним стенозом матково-тазового переходу, який був хірургічно корегований у віці 10 місяців. У віці 15 місяців дитина нормально розвивалась без порушення функції нирок.

Данське дослідження оцінювало вроджені вади у дітей жінок,  які отримали рецепт на антиконвульсанти, як вважається, в І триместрі вагітності. При 393 вагітностях не виявили асоціації. При данському дослідженні, здійсненому шляхом опитування, виявили 8 вагітностей з монотерапією окскарбазепіном та низьку вагу 7 новонароджених. Це дослідження також повідомляє про підвищення частоти низької ваги новонароджених у всіх 193 вагітних з епілепсією.

Інше дослідження з використанням Данського медичного реєстру народжень (Danish Medical Birth Registry) та бази виписаних рецептів перевіряло рівень недорозвитку зубів та вроджених вад серед 214 дітей віком 12-18 років, які, як вважається, зазнали впливу протисудомних препаратів пренатально. В групі 76 дітей, матері яких приймали тільки окскарбазепін або карбамазепін чи в комбінації з іншими антиконвульсантами за винятком вальпроєвої кислоти, не спостерігали зростання частоти недорозвитку зубів (співвідношення шансів 1,3, 95% ДІ 0,5-3,8). Частота вроджених вад в цілому була підвищеною (3,1, 5% ДІ 1,1-8,9), хоча в жодної дитини з недорозвитком зубів не знаходили інших вроджених вад. Частота недорозвитку зубів зростала при політерапії з додаванням вальпроєвої кислоти.

Невелике фінське дослідження 2003 року повідомляє про підвищений рівень великих вроджених вад внаслідок впливу окскарбазепіну (10,8, 95% ДІ 1,1-106). Деякі коментатори сумніваються у надійності таких висновків, які основані на одному випадку наступних вроджених вад серед 9 вагітностей: мультикистозна нирка, гідронефроз, гідроуретер. 2 додаткові дослідження не виявили великих вроджених вад серед 136 випадків монотерапії окскарбазепіном. Аналіз 2005 року більш ніж 300 зібраних повідомлень про вагітності з впливом окскарбазепіну (в основному в якості монотерапії) не виявив зростання частоти вроджених вад у новонароджених.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) містить інформацію за період 1996-2011 років про 58 випадків впливу окскарбазепіну в І триместрі та 34 – в ІІ-ІІІ триместрах. Інформація отримана з повідомлень матерів та за даними обліку виписаних рецептів.

Медичний реєстр народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) повідомляє про 777785 пологів за період 1999-2011 років та 1577 медичних абортів через вроджені вади та хромосомні дефекти за період 2006-2011 років. Спостерігали 2600 пологів у 1989 жінок, які приймали протисудомні препарати в якості моно- або політерапії.  57 жінок приймали тільки окскарбазепін, а 40 – разом з іншими препаратами. Зареєстровано 1 випадок вродженої вади.  Не виявлено зростання частоти вроджених вад, для моно- та політерапії в цій невеликій групі.

Додавання фолієвої кислоти.

Американська академія неврології рекомендує додавання фолієвої кислоти в дозі 2,5-5 мг/день жінкам, які отримують протисудомні препарати для зменшення ризику дефектів нервової трубки, хоча ефективність цього не доведена. Деякі лікарі вважають доцільним жінкам репродуктивного віку, які лікуються антиконвульсантами, приймати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день незалежно від планування вагітності, враховуючи великий відсоток незапланованих вагітностей.

Кровоточивість у новонароджених.

Прийом деяких антиконвульсантів на пізніх термінах вагітності асоціюється з кровоточивістю у немовлят. Тому рекомендується вводити вітамін К₁ перорально  в дозі 10 мг/день в останні 4 тижні вагітності жінкам, які вживають такі препарати та немовляті – одразу після народження. Однак, докази доцільності такої рекомендації є обмеженими.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітностей, коли антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

 Застосування препарату під час вигодовування:

Доступним є одне повідомлення про використання окскарбазепіну при лактації. Жінка приймала препарат в дозі 900 мг/день при вагітності та лактації. Співвідношення препарату та активного метаболіту в молоці та плазмі становило  0,5. У немовляти не спостерігали несприятливих наслідків. Американська академія педіатрії класифікує карбамазепін як сумісний з грудним вигодовуванням, тому окскарбамазепін, ймовірно, також можна вважати сумісним.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Як і при вживанні деяких інших антиконвульсантів, концентрація оральних гормональних контрацептивів знижується і можуть виникати кровотечі, ймовірно, внаслідок зниження рівня цих гормонів. При цьому також знижується і контрацептивна активність.  Опубліковані результати досліджень в групі 35 жінок з епілепсією та 36 здорових жінок. Спостерігали  вищу частоту полікистозу яєчників в групі окскарбазепіну в порівнянні з карбамазепіном та жінками без епілепсії. У жінок, що приймали окскарбазепін, також відзначали вищу концентрацію андростендіону та дегідроепіандростерон-сульфату. Аналіз сперми 18 чоловіків, які приймали протиепілептичні дози окскарбазепіну, та для порівняння 41 здорового чоловіка виявив асоціацію з підвищенням частоти морфологічно змінених сперматозоїдів.  Одне епідеміологічне дослідження повідомило про зниження ваги новонароджених у батьків, які приймали окскарбазепін. Проте автори зазначають, що соціальні фактори більше впливають на такі наслідки.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.