СИЛІКОНОВІ ГРУДНІ ІМПЛАНТАТИ

Група/призначення:

Медичне / косметичне протезування. Силікони та силоксани є кремній-вмісними сполуками, часто зустрічаються як полімери. Силікон належить до групи сполук, які містять кремній із загальною формулою R2SiO. Силікони зустрічаються як полімери в мастилах та пластифікаторах. Термін силікон інколи використовується для назви групи сполук, які  коректніше називати силоксанами. Силоксани є сполуками, які характеризуються змінними атомами кремнію та кисню. Використовуються в якості водовідштовхувальних речовин та мастильних матеріалів. Силоксан/силікон також використовується в медичному протезуванні, для створення імплантів.

Місцеве застосування засобів особистої гігієни також є джерелом метилксилоксанів, особливо октаметилциклотетрасилоксан (D4), декаметилциклопентасилоксан (D5), додекаметилциклогексасилоксан (D6). Концентрація в плазмі та еритроцитах D4, D5, D6 визначались в норвезькому дослідженні раку у жінок та в північно-норвезькому дослідженні мати-дитина. Ці концентрації були низькими або взагалі нульовими і не корелювали з кількістю вживання продуктів з вмістом цих субстанцій. Підшкірне/внутрішньошкірне введення похідних силікону застосовувалось в минулому в косметичних процедурах. Таке використання призводило до виникнення гранульом у місцях введення.

Щодо термінів: існує плутаниця при перекладі англомовних текстів, оскільки англійською silicon – кремній, silicone – силікон.

Альтернативні назви / синоніми:

Силікон, силоксан, метилксилоксан, байсилон, полідиметилксилоксан.

Діюча речовина: силоксан/силікон.

Рекомендації при вагітності: сумісні.

Рекомендації при лактації: сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Приблизно 2 мільйони жінок тільки в США отримали силіконові імплантати, проте відсутня інформація про кількість вагітних серед них. Проникнення полідиметилксилоксану (PDMS) до плода не очікується через високу молекулярну масу цього полімеру, також відсутня інформація про проникнення через плаценту будь-якого з його продуктів розпаду. Однак, кремній, другий найпоширеніший елемент земної кори та головний компонент біологічних систем, включно зі скелетом людини, проникає до плода з концентрацією в амніотичній рідині на рівні 34-800 нг/мл (в середньому 154,7 нг/мл) у терміні 16-19 тижнів вагітності. Трансплацентарний пасаж материнських імуноглобулінів (IgG, IgA, IgM) при  індукованій силіконом імунній хворобі є потенційно можливим, але цього не продемонстровано дослідженнями, наведеними вище. Більше того, деякі дані, представлені в розділі “Застосування під час вигодовування” свідчать проти клінічного значення такого явища. Окрім того, мета-аналіз не виявив доказів асоціації силіконових імплантатів з захворюваннями сполучної тканини або аутоімунними станами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні та тератогенні дослідження у щурів не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність або потомство полідиметилсилоксану в дозах до 200 мг/кг/день (дослідження фертильності) та до 1000 мг/кг/день (вагітність /лактація).Тестування тератогенності у кролів не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку при впливі на матерів доз до 1000 мг/кг/день. При цих дослідженнях підшкірно вводили полідиметилсилоксан (нейтральний силіконовий герметик Dow Corning).

D4 та D5, проміжні продукти виробництва полідиметилсилоксанів та компоненти продуктів промислової та особистої гігієни, досліджувались у шурів. Одна група вчених вивчала інгаляційний вплив D4 та D5 в двох поколіннях щурів. Вплив високих концентрацій (500 та 700 ppm; частин на мільйон, parts per million) D4 призводив до редукції середнього розміру посліду та середнього числа народжених живими, зменшення сайтів імплантації. Не спостерігали несприятливого впливу на репродуктивну функцію самок при дозі 300 ppm. При застосуванні D5 інгаляційно не відзначали несприятливих репродуктивних наслідків. Інше дослідження з використанням D4 інгаляційно повідомило, що вплив дози 700 ppm кілька годин в період фертилізації призводив до зменшення жовтого тіла, імплантації, життєздатних плодів. На підтримку цих знахідок інше інгаляційне дослідження у щурів виявило, що вплив дози 700-900 ppm істотно зменшує овуляцію. Автори застерегли, що без розуміння впливу D4 на лютеїнізуючий гормон ці дослідження з D4 можуть не бути релевантними для людини.

Репродуктивні дослідження з матеріалами грудних імплантатів проводились у щурів та кролів з використанням доз, аналогічних за вагою та площею до грудних імплантатів. Ані оболонка, ані силіконовий гель-наповнювач не призводили до токсичного впливу на матерів чи розвиток потомства в жодного виду тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Силіконові грудні імплантати складаються з оболонки (високомолекулярний диметикон (PDMS), яка містить силіконову олію, що складається з незв’язаних полімерів або гелю з нижчою в’язкістю. Різниця в’язкості оболонки та наповнювача залежить від середньої молекулярної маси та молекулярного числа розподілу полімеру. Витікання наповнювача на поверхню оболонки може виникати після простої дифузії і асоціюється з контрактурою фіброзної тканини навколо імплантату, відповіддю на чужорідне тіло або внаслідок обох цих явищ. Витікання гелю може поменшувати міцність розтягування  оболонки шляхом імплікації та призводить до підвищення частоти розриву імплантату. Поширеність розриву імплантату становить 4-6%.

Силіконові грудні імплантати стали широко доступними починаючи з 1980 років, хоча вперше експериментально тестувалися у 1940 роках. Серйозна стурбованість існує відносно імплантатів, включно з можливим витіканням гелю, контрактурами (помірна ступінь контрактури може бути корисною), розривом імплантату, карциногенезом, імунними розладами, утрудненням діагностики раку молочної залози.  Однак, причинний зв’язок між грудними імплантатами та захворюваннями сполучної тканини та аутоімунними станами видається малоймовірним, виходячи з мета-аналізу, який наводиться нижче.

Дослідження 2000 року наводить мета-аналіз 20 досліджень (9 когортних, 9 випадок-контроль, 2 перехресних) для визначення асоціації грудних імплантатів з ризиком аутоімунних захворювань та захворювань сполучної тканини. Дослідження було частиною повідомлення створеної наукової панелі для формування поради щодо грудних імплантатів для федеральної судової влади. Не виявлено доказів підвищення частоти захворювань сполучної тканини (ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, системної склеродермії або синдрому Шегрена), поєднання цих сполучнотканинних розладів або інших аутоімунних чи ревматичних станів. Аналогічно, не виявлено істотного підвищення ризику вибірково, пов’язаного з силіконовим гелем-наповнювачем.

Дослідження, опубліковане у 1996 році не виявило істотної різниці в поширеності аутоантитіл у дітей (N=80), народжених від матерів з силіконовими грудними імплантами та дітьми з контрольної групи (N=42) від матерів без імплантатів. Більше того, не виявлено асоціації між клінічними симптомами у дітей та наявністю антитіл. В контрольну групу включили дітей через синдром подразненого кишечника або непереносимість лактози (N=21) або фіброміалгію (N=21), а в основну групу – через потенційні несприятливі ефекти грудних імплантатів у матерів. Автори дійшли висновку, що визначення антитіл мало обмежену клінічну цінність в цій групі пацієнтів.

Дослідження, яке складалося з 3 частин, з’ясовувало, чи імуногенність силікону, яка ніби-то була доведена у людини та, принаймні, однією тваринною моделлю, може переходити від матері до потомків. В першій частині, використовуючи діоксид кремнію викликали імунну відповідь Т-лімфоцитів у 21 дитини з 24 дітей 15 жінок з силіконовими грудними імплантатами. Учасники в 2 частині були дітьми 3 жінок, які до встановлення імплантатів народили 4 дітей і 7 дітей після цієї процедури. 5 дітей, народжених після встановлення імплантатів дали позитивну відповідь на Т-клітини, чого не спостерігали в дітей, народжених до процедури. В третій частині сліпе дослідження оцінювало 30 дітей жінок з імплантатами і порівнянні з контрольною групою дітей матерів без імплантатів. Істотне підвищення стимуляції Т-лімфоцитів було визначено в дітей основної групи в порівняні з контрольною. Оскільки не всі діти знаходились на грудному вигодовуванні, дослідники дійшли висновку, що ці результати свідчать або про трансплацентарний пасаж імуногенів від силікону, або трансфер шляхом обміну клітинами між матір’ю та плодом.

Епідеміологічне когортне данське дослідження 1998 року оцінювало виникнення стравохідних розладів, захворювань сполучної тканини, вроджених вад у дітей, народжених у 1977-1992 роках від матерів з грудними імплантатами – всього 939 дітей, матері яких пройшли цю процедуру з косметичних міркувань. З них 660 народилось до пластичної операції, а 279 – після. Порівняння проводили з 3906 дітьми, матерям яких здійснено мастектомію (1739 до хірургічного втручання та 2167 після). Середній інтервал між хірургічним втручанням та пологами у двох групах становив 5,0 та 5,5 років, відповідно. В основній групі виявлені/очікувані результати для різних станів (95% ДІ в дужках) були наступними: порушення з боку стравоходу 2,7 (1,4-4,7) та 2,9 (0,8-7,4), ревматичні захворювання 0,7 (0,0-4,1) та 0,0 (0,0-12,9), всі типи вроджених вад розвитку 1,2 (0,9-1,5) та 1,3 (0,8-2,0), вади травної системи 1,4 (0,5-3,0) та 1,3 (0,2-4,6). З 4 дітей з стравохідними порушеннями 3 були госпіталізовані через помірну регургітацію, яка зникла без лікування. 4 випадок стосувався дитини з мікроцефалією, як частиною генетичного синдрому, та дитячим церебральним паралічем.Результати не свідчать про асоціацію силіконових грудних імплантів з ризиком захворювань сполучної тканини чи вроджених вад розвитку. Автори дійшли висновку, що жінки обох груп були схильні шукати професійної медичної допомоги для вирішення проблем, які зазвичай вирішуються поза медичними закладами.

Повідомлення про підвищення ризику передлежання плаценти у 122 жінок з силіконовими грудними імплантати не містить адекватних даних для оцінки.

Група вчених вивчала базу даних виробників та користувачів від FDA відносно 339 повідомлень щодо грудних імплантатів. Жінки відзначили наступні проблеми: 46% з вигодовуванням, 44% – симптоми чи хвороби у дітей, 3,5 % (N=12) вроджені вади розвитку. Ці результати доступні лише в формі абстракту, деталі симптомів, захворювань чи вроджених вад не наводяться.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Дослідження щодо екскреції PDMS або продуктів розпаду макромолекули до грудного молока не проводились, але два повідомлення, які наводяться нижче, описали незвичні симптоми хвороби у немовлят на грудному вигодовуванні від матерів з силіконовими грудними імплантатами. На сьогодні будь яка асоціація між симптомами та органосилоксановими компонентами імплантатів є спекулятивною, потрібні наступні дослідження для з’ясування причинного зв’язку.

Повідомлення 1994 року описало 67 дітей (56 на грудному вигодовуванні, 11 на штучному вигодовуванні) від матерів з силіконовими грудними імплантатами, які звернулись через стурбованість відносно спричиненої імплантатами токсичності. 43 дитини (35 на грудному, 8 на штучному) скаржились на повторний біль в черевній ділянці, 26 (20 на грудному, 6 на штучному) з цієї групи мали додаткові симптоми, такі як повторне блювання, дисфагія, зменшене співвідношення вага: ріст, сибс з аналогічними скаргами. З цих 26 дітей 11 (8 на грудному, 3 на штучному) середнього віку 6 років (1,5-13 років), 6 хлопчиків та 5 дівчаток, погодились на подальше обстеження. До контрольної групи увійшло 17 осіб (середній вік 10,7 років, межі 2-18 років; 11 хлопчиків і 6 дівчаток) з абдомінальним болем без силіконових імплантатів у матерів. Не виявлено істотної різниці між дітьми, яких годували грудьми або сумішами для новонароджених та в цілому між основною та контрольною групами (протестовані 7 з 17) на аутоантитіла  до 8 антигенів (ядерні, Scl-70), центромери, рибонуклеопротеїн, Sm, Ro, La, фосфоліпіди). Усім проводилась ендоскопія, яка не візуалізувала великих аномалій. При біопсії діагностували хронічний езофагіт у 8 дітей з основної групи (6 «грудничків», 2 на штучному) – всі оцінені як помірного ступеня та в 13 з 16 з контрольної групи (1 дитина не проходила тестування) – від м’якого до помірного прояву в 7 дітей, важкий в 6. В зразках біопсії не виявлено гранульом або кристалів. Гістологія зразків не відрізнялась між групами. Манометрія стравоходу проводилась для тестування його моторики, в 6 з 8 дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні, вона була значно порушена з майже відсутньою перистальтикою в дистальних 2/3. Вимірювали тонус сфінктера, проходження та амплітуду перистальтичної хвилі, а аналізував ці показники та порівнював між групами дослідник, якому не був відомий клінічний статус дітей («груднички», на штучному вигодовуванні, контрольна група). В 3 групах отримано наступні результати: 13,1 (порівняння  з контролями), 22,7 та 24,8 мм Hg, відповідно; 14,7% порівняння з контролями), 64,3% та 53,0%, відповідно; 42,3, 60,3 та 50,6 мм Hg, відповідно. Повторне тестування через 10 місяців після лікування ранітидином, що зменшило епізоди болю в ділянці живота, не виявило покращення моторики в 3 дітей з групи грудного вигодовуванням.

Симптоми, наявні у дітей, що знаходились на грудному вигодовуванні, були визнані характерними для системного склерозу, хоча діти не відповідали клінічним критеріям. Більше того, дослідники виключили ймовірність того, що порушена моторика була наслідком хронічного езофагіту. Отримані всліпу манометричні дані припустили, що стравохідні розлади могли бути пов’язаними з впливом речовин з грудного молока, оскільки у дітей, яких годували сумішами для новонароджених, були показники, аналогічні контрольній групі. Природа цих речовин, якщо такі існують, не могла бути визначена в цьому дослідженні, але автори розглянули можливість того, що силікон та інші продукти розпаду імплантатів, які можуть проходити вздовж незрілого кишкового бар’єру немовляти на грудному вигодовуванні врешті-решт призводять до імунологічно опосередкованого ураження. Супроводжуючий редакційний матеріал до вищенаведеного повідомлення розглянув кілька можливих механізмів індукованої силіконом токсичності. Це включало трансмісію від матері до дитини силіконових продуктів або материнських аутоантитіл через плаценту чи грудне молоко. Однак, аргументом проти останнього механізму є зазвичай короткотривалий ефект пасивно отриманих антитіл в порівнянні з пролонгованою природою порушень в уражених дітей.

Друге дослідження, також опубліковане в 1994, році описало двох дівчат, віком 2,67 та 9 років, з довготривалою незвичною дифузною міалгією та артлалгією, що не відповідало ювенільному артриту та позитивними антиядерними антитілами (1:80 та 1:160, відповідно). 9-річна дівчинка мала значно підвищений титр антитіл до денатурованого колагену людини типу ІІ. Обидві дівчинки знаходились на грудному вигодовуванні, молодша 3 місяці, а старша – 6 місяців, матерями з силіконовими грудними імплантатами. Правий імплант матері молодшої дівчинки розірвався при вагітності, а ультразвукове дослідження в іншої мами припустило розрив імпланта, але час, коли це відбулося, не з’ясувало.

Ряд коментарів з’явився у відповідь на два попередні повідомлення. Одні автори описали результати дослідження, яке не виявило силікону (рівень визначення 0,5 мкг/мл) в двох жінок з такими імплантатами. Два повідомлення стверджують, що і без додаткових доказів грудне вигодовування не протипоказане або може бути рекомендованим [жінкам з силіконовими грудними імплантатами].

Дослідження випадок-контроль, порівнюючи 38 немовлят на грудному вигодовуванні від матерів з силіконовими грудними імплантатами з 30 дітьми контрольної групи (здорові діти (N=10); діти з гастроінтестинальними симптомами, подібними до симптомів дітей основної групи (N=10); діти з доброякісними аномаліями сечової системи (N=7); діти з аналогічними до основної групи симптомами з боку суглобів (N=3) припустило активацію макрофагів. Дослідники визначали екскрецію з сечею стабільних метаболітів оксиду азоту та неоптерину, медіаторів запалення, які вивільняються при фагоцитозі чужорідного матеріалу  макрофагами. Середній рівень метаболітів оксиду азоту в пацієнтів був вищим від цього показника в контрольній групі, а значно вищим він був при порівнянні з показниками в підгрупі здорових дітей. Середня екскреція неоптерину в пацієнтів була вищою від показника у всіх 4 підгрупах контрольної групи, але істотно вищим тільки в порівнянні із здоровою, гастроінтестинальною та суглобовою групами. Дослідники бездоказово підсумували, що активація макрофагів силіконом призводить до вивільнення оксиду азоту та інших субстанцій з наступним пригніченням перистальтики стравоходу.

Наступний нагляд (в середньому 2,1 рік) 11 дітей з порушенням моторики стравоходу, яких годували жінки з силіконовими грудними імплантами, виявив суб’єктивне клінічне покращення симптомів. Тонус сфінктерів стравоходу (верхнього і нижнього) та процент проходження хвиль до дистальної частини стравоходу після ковтання були статистично подібними до отриманих при початковому манометричному тестуванні. Однак, амплітуда хвиль в дистальній частині стравоходу істотно зростала. Рівень неоптерину в сечі значно знижувався, в той час, як рівень в сечі оксиду азоту знижувався, проте не значно. Ці дані припускають, що порушення моторики перейшло в хронічну форму в цих дітей.

Дослідження 1998 року порівнювало концентрацію силікону в грудному молоці та крові 15 жінок з двобічними силіконовими наповненими гелем імплантами з 34 жінками без імплантів, які годували дітей коров’ячим молоком та 26 – доступними сумішами для новонароджених.

Кремній використали в якості проксі* для силікону. Середній рівень кремнію в молоці та крові був статистично подібним в групі імплантатів та в жінок без імплантатів (55,45 та 79,29 проти 51,05 і 103,76 нг/мг, відповідно). Значно вища середня концентрація кремнію була виявлена в коров’ячому молоці (708,94 нг/мл) та в сумішах для новонароджених (4402,5 нг/мл).

 Два дослідження описали незвичні симптоми у дітей, годованих матерями з силіконовими грудними імплантатами. Наступні дослідження цих же вчених припустили, що ці ефекти могли бути викликані трансфером до плода материнської мутагенності до силікону і що патогенез в дітей може бути викликаним активацією макрофагів. Однак, ці висновки є суперечливими і не підтвердженими. Багато експертів рекомендують жінкам з силіконовими грудними імплантатами обирати грудне вигодовування, оскільки користь перевищує потенційний ризик для немовляти, якщо такий взагалі існує. Матерям з силіконовими грудними імплантами слід надавати повну інформацію щодо існуючої насьогодні інформації, залучаючи їх до прийняття рішення про грудне вигодовування.

Американська академія педіатрії дійшла висновку, що наявні дані не дозволяють вважати наявність силіконових грудних імплантатів протипоказанням до грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 24.07.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.07.2018 р.