ДИСУЛЬФІРАМ

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються при алкогольній залежності. Препарат блокує ацетальдегіддегідрогеназу, яка приймає участь в метаболізмі етилового спирту. Це призводить до підвищення концентрації метаболіту етилового спирту – ацетальдегіду, що викликає неприємні відчуття (приливи крові до обличчя, нудоту, блювоту, тахікардію, зниження артеріального тиску), а це, в свою чергу, робить вживання алкоголю дуже неприємним після прийому дисульфіраму і призводить до формування умовно-рефлекторної відрази до смаку та запаху спиртного.

Дисульфірам також використовують як хелатор при інтоксикації міддю чи нікелем (хелатор – речовина, яка здатна утворювати зв’язок з іншими речовинами).

У деяких пацієнтів розвивається психологічна залежність від дисульфіраму і вони не можуть обмежити вживання алкоголю без нього. Також препарат використовується для уникнення споживання алкоголю в період вагітності.

У тварин дисульфідам є ембріотоксичним, ймовірно, внаслідок хелації міді і не є тератогенним.

Альтернативні назви / синоніми: антабус.

Діюча речовина: дисульфірам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність тератогенності у тварин та кластеризації подібних вроджених вад у людини при вагітності припускають, що дисульфірам не є великим тератогеном для людини. Очевидно, що жінки, які приймають дисульфірам, не повинні вживати алкоголь, але іноді це відбувається, оскільки виявляються ознаки фетального алкогольного синдрому в новонароджених.

В експериментальних тварин призначення дисульфіраму з етанолом потенціює ембріотоксичний ефект етанолу. Невідомо, чи такий аналогічний ефект присутній у людини. Доступні повідомлення про нормальні та патологічні результати вагітностей у людини при впливі дисульфіраму з та без паралельного впливу алкоголю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти з культурою тканин продемонстрували, що високі концентрації дисульфіраму пригнічують синтез ДНК. Інкубація експлантованих ембріонів мишей з дисульфірамом призводила до аномалій центральної нервової системи та порушення формування сомітів. Вплив на ембріони жаб призводив до нотохондральних аномалій. Призначення дисульфіраму самцям мишей підвищувало частоту сестринських хроматичних обмінів в ізольованому кістковому мозку та сперматогонних клітинах. Ці тести in vitro та на генотоксичність не є корисними для прогнозування впливу на розвиток ембріону людини.

Вплив на вагітних мишей високих доз  (10 мг) дисульфіраму продемонстрував підвищення числа резорбції плодів, в той час, як нижчі дози не спричиняли несприятливих репродуктивних наслідків. Ведення мишам дисульфіраму в комбінації з алкоголем призводило до більшого числа потомства з вродженими вадами, аніж це виникало при дії цих сполук поокремо. Вплив на щурів при вагітності підвищував рівень резорбцій, але не великих вроджених вад розвитку у потомства, що вижило. Вплив на морських свинок на пізніх термінах вагітності викликав зменшення головного мозку тільки в потомства жіночої статі. У хом’яків препарат призводив до аномалій центральної нервової системи та ребер. Дисульфірам та інші дітіокарбамати підвищують концентрацію в цілому в плода та головному мозку кадмію, ртуті, нікелю, свинцю у мишей. Невідомо, чи таке явище відбувається в людини і чи воно може асоціюватися з токсичним впливом металів на плід.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутня інформація про плацентарний трансфер дисульфіраму, молекулярна вага препарату його припускає.

Доступна опублікована інформація щодо 36 вагітностей з використанням дисульфіраму з наступними результатами: 11 з 38 плодів з впливом препарату (2 двійні) мали вроджені вади розвитку, 6 вагітностей перервано, 1 самовільний викидень, 1 мертвонародження, 5 втрачені з-під нагляду, 14 нормальних народжень. При автопсії 3 плодів після переривання вагітності не виявлено вроджених вад. Випадки вроджених вад розвитку включали наступні аномалії (деякі з них були або могли бути пов’язаними з впливом алкоголю):

• Клишоногість (N=2);
• Множинні вади розвитку – асоціація VACTERL (дефекти хребців, трахеостравохідна нориця, аплазія променевої кістки) (двійня);
• Фокомелія нижніх кінцівок (N=1);
• Мікроцефалія, затримка розумового розвитку (можливо, фетальний алкогольний синдром) (N=1);
• Послідовність П’єра-Робена, легенева атрезія (N=1);
• Розщілина м’якого піднебіння, короткі очні щілини (двійня);
• Редукційна вада правого передпліччя (променева та ліктеві кістки), два рудиментарні пальці без нігтів, короткі очні щілини (двійня);
• Фетальний алкогольний синдром (N=2);
• Фетальний гідантоїновий синдром* (мама також приймала фенітоїн (антиконвульсант).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 25 новонароджених, які зазнали впливу дисульфіраму в І триместрі. Виявлено 1 (4%) велику вроджену ваду при очікуваній 1(кардіоваскулярна вада).

Інше джерело повідомляє про 11 вагітних, які приймали дисульфірам з етанолом (алкоголем) та 10, які не вживали алкоголю в період лікування дисульфірамом. Результати вагітностей з впливом алкоголю та дисульфіраму: фетальний алкогольний синдром (N=3), нормальні діти (N=3), 1 незавершена вагітність, 3 втрачені з-під нагляду вагітності. В групі з впливом тільки дисульфіраму: 7 нормальних дітей, 1 мертвонароджений, але без очікуваних вад, 2 медичні аборти. На думку авторів відмінності між цими двома групами свідчать про відсутність токсичного впливу дисульфіраму за відсутності етанолу. Також повідомлено про 2 успішні вагітності з впливом дисульфіраму в І триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока, потенційний вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одне повідомлення інформує про жінку, яка, приймаючи 200 мг дисульфіраму щодня, відчувала печіння та біль при статевому акті, за 12 годин до якого її чоловік спожив велику кількість алкоголю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 23.05.2018 р.