МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ЦЕЛЕКОКСИБ

Назва англійською мовою: сelecoxib.
Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

*Простагландини — високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми: целебрекс.
Діюча речовина: целекоксиб.
Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Целекоксиб застосовується у вагітних в якості токолітика (токоліз**). Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик виникнення вроджених вад. Коротка стаття 2003 року щодо потенційного токсичного впливу на розвиток НПЗП, а саме тих, яким притаманна більша  спорідненість до ЦОГ-2 (COX-2, циклооксигеназа-2: циклооксигеназа — фермент, що відповідає за утворення простаноїдів, а зокрема тромбоксану і простагландинів, як-от простацикліну, з арахідонової кислоти. Медикаментозне інгібування ЦОГ здатне зменшувати симптоми запалення, а зокрема біль) стверджує, що вони мають  нижчий ризик такої токсичності у людини, аніж аспірин. Використання НПЗП першого покоління на пізніх термінах вагітності асоціювалось з маловіддям і передчасним закриттям артеріальної протоки за рахунок пригнічення синтезу простагландинів (індометацин). У випадку застосування НПЗП в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати стійка легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів,  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин. Аналогічні ефекти очікуються і у випадку призначення целекоксибу. Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, включно з целекоксибом, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами. Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами, проте абсолютний ризик останніх видається низьким.

**Токоліз – гальмування пологових перейм при гострій внутрішньоматковій асфіксії, іммобілізація матки перед кесаревим розтином, перед поворотом плода з поперечного положення, при пролапсі пуповини, при ускладненій пологовій діяльності. Як екстрений захід при передчасних пологах перед доставкою вагітної до лікарні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Целекоксиб не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в клітинах яєчника  китайського хом’ячка та не був кластогенним у мікроядерному тесті in vivo в кістковому мозку щурів. Призначення самкам щурів пероральних доз 6-кратних максимальній рекомендованій для людини (200 мг двічі на день), виходячи з AUC*** призводило до пре- та постімплантаційних втрат та зниження виживання ембріонів/плодів – наслідок пригнічення синтезу простагландинів.

***AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У вагітних щурів спостерігали залежне від дози зростання частоти діафрагмальної кили в одному з двох досліджень (доза 6-кратна максимальній рекомендованій для людини). У кролів доза на рівні максимальної рекомендованої для людини не спричиняла тератогенних наслідків, а у два рази вища підвищувала частоту  порушень у плодів (зрощені ребра, деформована грудина). 7-кратні максимальній рекомендованій для людини дози не подовжували пологів у щурів.

Два дослідження у вагітних кролів перевіряли гіпотезу про ефективність целекоксибу в попередженні передчасних пологів і відсутності негативного впливу на прохідність артеріальної протоки у плода. В ході першого дослідження тварини отримували добову дозу на рівні 0,5 від максимальної рекомендованої для людини у різні періоди, починаючи з 13 дня вагітності. Відзначено вплив на концентрацію простаноїдів, цитокінів, оксиду азоту, що зменшило частоту передчасних пологів в порівнянні з контрольною групою. Друге дослідження не виявило несприятливого впливу на артеріальну протоку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Целекоксиб належить до НПЗП другого покоління, він пригнічує синтез простагландину шляхом пригнічення циклооксигенази-2. В терапевтичній концентрації, на відміну від НПЗП першого покоління не пригнічує ізоензим циклооксигеназу-1.

Призначається для полегшення симптомів остеоартриту та ревматоїдного артриту. До цього ж підкласу НПЗП (інгібіторів ЦОГ-2) належать також рофекоксиб і валдекоксиб.

Відсутні повідомлення про плацентарний трансфер целекоксибу, молекулярна вага його припускає. Метаболізм целекоксибу опосередковується ферментом цитохром Р450 2С9, утворюються щонайменше 3 неактивні метаболіти. У жінок з низьким метаболізмом цього ферменту відзначають дуже високий рівень целекоксибу в плазмі, відповідно, у них більше препарату проникатиме до плаценти.

Комбіноване популяційне обсерваційне когортне дослідження та дослідження випадок-контроль оцінювали ризик несприятливих наслідків у випадку використання НПЗП.

Використання НПЗП в період вагітності не асоціювалось з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, але було виявлено позитивну асоціацію з самовільними викиднями. Аналогічне дослідження, опубліковане у 2001 році, не виявило зв’язку між НПЗП та вродженими вадами, але відзначило істотну асоціацію з вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того дослідження 2003 року виявило істотну асоціацію між впливом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (ібупрофен). Дослідження випадок-контроль 2006 року інформує про істотний зв’язок між вродженими вадами, особливо дефектами перетинок та використанням НПЗП у І триместрі. Популяційний реєстр вагітностей Квебека об’єднав три бази даних (N=36387) (детальніше у статті напроксен). Основну групу склали немовлята з вродженими вадами, діагностованими на першому році життя, їх порівнювали з відповідною контрольною групою. В групі з 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі, 93 немовлята (8,8%) мали вроджену ваду. До контрольної групи включили 2478 немовлят (7%) з вродженими вадами, чиї матері (N=35331) не отримували рецепту на НПЗП.  Коригований коефіцієнт шансів (OR) склав 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85). Коригований OR для дефектів перетинок серця  становив 3,64 (95% ДІ 1,87-5,98). Також виявлено істотний зв’язок з вадами органів дихання – 9,55 (95% ДІ 3,08-29,63), але ці випадки виключили, коли їх закодували як «неспецифічні аномалії респіраторної системи». Щодо випадків дефектів серцевих перетинок: 61% з них дефект міжпередсердної перетинки та 31% дефект міжшлункової перетинки. Не виявлено істотних асоціацій з орофаціальними розщілинами чи іншими великими вадами.

Найчастіше призначаються 5 наступних НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Серед цих препаратів істотну асоціацію з вродженими вадами повідомляють тільки для ібупрофена (p <0,01).

Дослідження in vitro продемонструвало розслаблюючу дію целекоксибу на матку, більш потужну, ніж в німесилу чи мелоксикаму.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу (в дозі 100 мг перорально кожні 12 годин 4 дози) та індометацину (100 мг ректально, далі 50 мг перорально кожні 6 годин 7 доз).  По 12 жінок в кожній групі були в ризику передчасних пологів в терміні 12-34 тижнів вагітності. Часткове передчасне звуження артеріальної протоки у плоду виникало в групі індометацину і не фіксувалось в групі целекоксибу. В обох групах спостерігали транзиторне зменшення кількості навколоплідних вод, більш виражено в групі індометацину. Обидва препарати продемонстрували однакову активність у підтримці токолізу, проте, на думку авторів, целекоксиб є більш безпечним.

Рандомізоване дослідження 2007 року порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу в дозі 200 мг/день та внутрішньовенно введеного магнію сульфату кожні 48 годин. Кожна група охопила по 52 жінки в терміні вагітності 24-34 тижнів. Не виявлено статистичної різниці у зупинці пологів (81% проти 87%), також не відзначено важких ускладнень у новонароджених або матерів.

Дослідження випадок-контроль 2001 року повідомило про асоціацію целекоксибу з підвищеним ризиком самовільних абортів.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Целекоксиб проникає до грудного молока. Наводиться приклад жінки віком 40 років, яка годувала 5-місячну доньку і в цей період була скерована для хірургічного лікування. У післяопераційному періоді отримала 4 дози целекоксибу по 100 мг двічі на день разом з іншими препаратами. Через 5 годин після останньої дози зібрали 4 зразки грудного молока за 24-годинний період. Період напіввиведення коливався в межах 4,0-6,5 годин. Хоча зразки плазми матері не обстежувались, співвідношення молоко:плазма склало 0,27-0,59 (виходячи з повідомленого рівня у плазмі). Немовля не отримувало грудного молока ще 48 годин після останньої дози. Якби годування не припинили, то максимальна доза, отримана дитиною становила б приблизно 40 мкг/кг/день.

Дослідження 2004 року в групі з 5 жінок в період лактації, яких лікували целекоксибом визначало концентрацію препарату в грудному молоці, трьом жінкам,   які приймали 200 мг раз на день у однаковий час, а двом – після одноразової дози 200 мг. Встановлено середню концентрацію  препарату 66 мкг/л, співвідношення молоко:плазма 0,23. Середня абсолютна доза, отримана немовлятами становила 9,8 мкг/кг/день, відносна доза – 0,30% від материнської скорегованої на вагу.  Концентрація в плазмі двох новонароджених у віці 17 та 22 місяців життя, які отримували грудне молоко кожні 3-4 години протягом дня і один раз вночі була нижчою за рівень визначення (10 мкг/л).

У повідомленні 2005 року наводиться інформація про 6 жінок в період лактації, які припинили грудне вигодовування після прийому целекоксибу. Після одноразової дози 200 мг середня абсолютна доза немовлят склала 13 мкг/кг/день, а відносна, скорегована на вагу матерів – 0,23%.

Вважається, що кілька НПЗП першого покоління мають низький ризик в період грудного вигодовування  (диклофенак, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, кеторолак, тилметин). Виходячи з таких даних целекоксиб можна класифікувати аналогічно. Не зважаючи на те, що тільки 3 з 12 дітей, матері яких приймали целекоксиб,  знаходились на грудному вигодовуванні в ході дослідження, на думку авторів препарат не асоціюється з ризиком для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної технології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 06.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 06.04.2022 р.


Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка сайту УТІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...

Всього статей

1316

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information
Представляємо