Назва англійською мовою: Avonex.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Загальна інформація у статті Інтерферони. Призначається для лікування розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми:  немає.

Діюча речовина:  інтерферон бета-1a.

Інші препарати інтерферону бета-1а – ребіф, плегріді. Проте вони не є однаковими, відрізняються формулою, дозуванням, тощо. З’ясувати, який препарат є ефективнішим можна тільки якщо оцінювати їх одночасно в одному дослідженні (head-to-head).

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, якщо вагітна [з розсіяним склерозом] потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації:

Ймовірно сумісний, якщо жінка потребує такого лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не знайдено асоціації з великими вродженими вадами; інформація про підвищений ризик самовільного переривання є суперечливою, підтверджена в кількох дослідженнях (слід брати до уваги труднощі у визначенні реальної частоти таких ускладнень, особливо на ранніх термінах вагітності).

Велика кількість даних (понад 1000 результатів вагітностей) з реєстрів та постмаркетингових аналізів свідчить про відсутність підвищеного ризику великих вроджених вад після впливу інтерферону бета в період преконцепції або в І триместрі вагітності. Проте ці дані отримували в період, коли використання інтерферону бета було протипоказаним вагітним і таке лікування одразу зупиняли з настанням вагітності, тому тривалість впливу в І триместрі є невизначеною. Досвід застосування в ІІ та ІІІ триместрах є дуже обмеженим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних мавп з пренатальним впливом інтерферону бета виявило підвищення ризику абортів на фоні доз, вищих від клінічних. Дані від експериментальних тварин не продемонстрували тератогенних або інших несприятливих наслідків для плодів на фоні 100-кратної рекомендованої щотижневої дози для людини, виходячи з поверхні тіла. Проте, після 3 і до 5 доз відзначали абортивні ефекти. На фоні дози, вдвічі вищої від рекомендованої для людини абортивних ефектів не було.

Інформація щодо впливу на плід:

Дані великого популяційного когортного дослідження та інших опублікованих досліджень за кілька десятиліть не виявили асоційованого з лікуванням ризику великих вроджених вад у випадку використання інтерферону бета на ранніх стадіях вагітності. Дані про потенційний ризик низької ваги новонароджених та самовільних переривань є суперечливими.

Переважна більшість обсерваційних досліджень щодо вагітностей з впливом інтерферону бета не ідентифікували асоціації між використанням препаратів інтерферону бета на ранніх термінах вагітності та підвищеним ризиком великих вроджених вад.

Популяційне когортне дослідження, яке проводилось у Фінляндії та Швеції використало дані, отримані за період 1996-2014 років у Фінляндії та 2005-2014 років у Швеції і охопило 2831 вагітність жінок з розсіяним склерозом (РС). 797 жінок зазнали впливу тільки інтерферону бета. Проводилось порівняння жінок з РС, яких лікували препаратами інтерферону бета з жінками, також з РС, без впливу нестероїдної терапії для РС (n=1647), яке не виявило доказів підвищеного ризику великих вроджених вад у випадку лікування інтерферонами бета. Також не виявлено підвищення ризику самовільних переривань та ектопічних вагітностей, хоча існують обмеження в отриманні таких даних, що ускладнює інтерпретацію.

Два невеликі когортні дослідження аналізували вагітності з впливом препаратів інтерферону бета (без диференціювання підтипів) і припустили, що зменшення середньої ваги новонароджених може асоціюватись з пренатальним впливом інтерферону бета, але таке припущення не було підтверджено більшим обсерваційним дослідженням. Інші джерела пов’язують ьакий ефект з основним захворюванням матері (РС).

Два невеликі обсерваційні дослідження спостерігали підвищення частоти самовільних переривань, хоча такий результат був статистично значущим тільки в одному з досліджень. У більшості досліджень вагітних залучали на пізніх термінах вагітності, що унеможливлює визначення реальної частоти викиднів. Одне невелике когортне дослідження повідомляє про істотне підвищення ризику передчасних пологів у випадку пренатального впливу інтерферону бета.

У 2004 році створено Реєстр для моніторингу результатів вагітностей з впливом авонексу, у 2011 році було припинено збір даних, проте немає підсумку отриманих результатів.

База даних про безпеку лікарських препаратів (Merck) містить проспективну інформацію про 679 жінок з РС, яким вводився підшкірно інтерферон бета-1а (авонекс) в дозі 44 мкг або 22 мкг тричі на тиждень. Більшість з цих жінок припинили лікування, як тільки довідались про вагітність. Результати цих вагітностей наступні: 76,25% народжених живими дітей, з них в 4 виявлені вроджені вади розвитку (асоціація VACTERL, тетрада Фалло, мікротія та єдина нирка). Серед інших 92 вагітностей, які не закінчились народженням живих дітей (49 спонтанних викиднів, 39 медичних переривань, 4 мертвонародження), описані 3 вроджені вади розвитку: карликовість з вродженою вадою серця, частковий міхурцевий занесок, затримка росту). Ретроспективні повідомлення (n=254) містять наступну інформацію: 5 новонароджених з вродженими вадами розвитку: синдром Штурге-Вебера, аномалія рогівки, синдром Дауна, мітохондріальний дефект, множинні аномалії (гідроцефалія, розщілина губи та піднебіння), 12 випадків вроджених вад без сталого патерна.

У 2006 році група дослідників, враховуючи обмеженість інформації про ризик для плода, рекомендувала припинення лікування розсіяного склерозу інтерфероном бета перед запланованою вагітністю.

Проспективне дослідження 423 вагітностей з використанням інтерферону бета-1b виявило 113 випадків несприятливого закінчення вагітності. Малі та великі вроджені вади розвитку зареєстровані в 1,9%, але цей показник не перевищує загальнопопуляційного, специфічних дефектів не описано. Частота самовільного переривання становила 14,4%, теж на популяційному рівні.

Також 7 жінок завагітніли вже в період клінічних досліджень. Результати наступні: 5 доношених здорових новонароджених, 2 спонтанні аборти.

Результати 32 вагітностей з моніторингового реєстру: 29 народжені живими без аномалій на момент народження, 2 спонтанні аборти, 1 мертвонароджена дитина.

Застосування препарату під час вигодовування:

У 6 жінок, яким лікували розсіяний склероз інтерфероном бета-1а в дозі 30 мкг внутрішньом’язово, половина зразків грудного молока містила низьку концентрацію препарату (<20 нг/л), а найвищою була концентрація 171 нг/л. Автори підрахували, що максимальна кількість препарату, яку отримає немовля, становитиме 0,006% материнської дози.

Відсутня інформація про вплив інтерферону бета-1а на продукцію грудного молока.

Слід зважувати з одного боку переваги грудного вигодовування для розвитку дитини, а з іншого – потребу матері в лікуванні авонексом, включно з потенційним несприятливим впливом – індивідуально.

Керуємось наступними даними:

• інтерферон бета-1а досягає мінімальної концентрації в грудному молоці;
• відбувається слабка пероральна абсорбція;
• інтерферон бета-1а є препаратом вибору хворобомодифікуючої терапії у жінок з розсіяним склерозом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Avonex: Package Insert / Prescribing Information. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Avonex (Interferon beta-1a): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Interferon Beta. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Sexual Dysfunction in Multiple Sclerosis. Cleveland Clinic Neurological Institute.
8. Avonex – An overview of Avonex. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
9. Avonex. National Multiple Sclerosis Society.
10. Interferon Beta-1a (Intramuscular Route, Subcutaneous Route) Before Using. Mayo Clinic.

Адаптовано 02.11.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2022 р

Назва англійською мовою: Interferons.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Інтерферони – це природні макромолекули, що мають противірусну активність. Ця група включає щонайменше 4 класи за антигенними та фізико-хімічими властивостями: інтерферони альфа, бета, гамма та тау. Інтерферони присутні в організмі нормальних плодів та дорослих. Шляхом генної інженерії створено специфічні інтерферони для терапевтичних цілей.

Інтерферони умовно поділені за типом активного компонента на ІФН-α, ІФН-β, ІФН-γ, а за способом виготовлення — на природні (препарати першого покоління) та рекомбінантні (препарати другого покоління). Сучасні медичні препарати інтерферонів поділяються на природні, рекомбінантні, консенсусні та пегільовані інтерферони. До природних віднесені: альфаферони (ІФН-α), бетаферони (ІФН-β) та гаммаферони (ІФН-γ). Препарати другого покоління представлені рекомбінантними інтерферонами ІФН-α2а, ІФН-α2b, ІФН-α2c, ІФН-β та ІФН-γ.

Особливості:

Рекомбінантні інтерферони: ІФН-β та ІФН-γ отримані шляхом застосування методів клонування і експресії генів E.coli; не глікозилюються і відрізняються фармакокінетичною поведінкою від природних людських білків^.

Консенсусні інтерферони: нові задані комбінації амінокислотних послідовностей відомих субтипів ІФН-α; можуть бути більш ефективними, ніж рекомбінантні.

Пегільовані інтерферони: пегільований інтерферон альфа-2а  синтезується шляхом кон’югації молекули ПЕГ (бісмонометоксиполіетиленгліколь) з молекулою інтерферону альфа-2а

Перелік деяких з присутніх на ринку інтерферонів:

Альтернативні назви / синоніми: 

Інтерферони та вагітність.

Діюча речовина:  інтерферон.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, якщо вагітна потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив інтерферонів перед заплідненням та/або в період вагітності не підвищує ризику несприятливих наслідків та частоту вроджених вад;

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Майже всі препарати, виготовлені генно- інженерним способом, асоціюються з підвищеним рівнем  абсорбції (абортів) в експериментальних тварин при використанні доз, в багато разів вищих від терапевтичних.

Так, згідно з інструкцією, високі дози інтерферону альфа 2а та альфа-2b (20- та 500-кратна терапевтична доза) викликають аборти у макак резус. Інтерферон гамма-1b спричиняв такий ефект у цих тварин в дозах, в 100 раз вищих від рекомендованих для людини, а інтерферон бета-1b – в дозах в 2,8-40 разів вищих від клінічних.

Абортивний ефект інтерферонів у мавп описали і японські дослідники стосовно альфакону.

У мишей при дії інтерферону гамма-1-b описані токсичні ефекти як у матері, так і в плода. Ця токсичність полягала у збільшенні частоти загибелі плодів та розвитку вроджених аномалій, зокрема, дефектів очей і гематом головного мозку. Інтерферон гамма також сповільнює ріст і розвиток плаценти у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Детальніша інформація в статтях про окремі інтерферони.

Клонований та очищений інтерферон став першим схваленим біотерапевтичним засобом. Згодом отримано дані не тільки про противірусну активність, але й про дію в якості прототипу модифікаторів біологічної відповіді для онкологічних захворювань. На даний час генно-інженерні інтерферони застосовуються переважно для лікування ВІЛ-інфекції, гепатиту С, гепатиту В, розсіяного склерозу, злоякісної меланоми, нейроендокринних пухлин, певних лімфопроліферативних та гематологічних захворювань.

За останніми підрахунками 65 мільйонів жінок репродуктивного віку інфіковані вірусом гепатиту В. Також вважається, що 44% вагітностей є не планованими.

Проте на сьогодні не досягнуто консенсусу щодо супроводу непланованих вагітностей (тобто, діагностованих вже в певному терміні) у жінок з вірусним гепатитом В на фоні лікування інтерферонами.

Наводимо результати комплексного метааналізу, покликаного прояснити певні моменти (Zhang M, Fu S, Ren D, Wu Y, Yao N, Ni T, Feng Y, Chen Y, Chen T, Zhao Y, Liu J. Maternal and Fetal Outcomes After Interferon Exposure During Pregnancy: A Systematic Review With Meta-Analysis. Front Reprod Health. 2021 Aug 12;3:702929. doi: 10.3389/frph.2021.702929. PMID: 36303990; PMCID: PMC9580814.)

В аналізованих дослідженнях основна група включала жінок, які отримували інтерферони в будь якій дозі за місяць до запліднення або в будь якому терміні вагітності. Порівняння проводилось з жінками з аналогічними захворюваннями, яких не лікували інтерферонами. З досліджень було виключено жінок, що отримували інші потенційно тератогенні препарати перед та під час вагітності.

Вроджені вади: всього 18/518 та 56/982 серед народжених живими в двох групах відповідно (до аналізу включені будь які вади). Не виявлено істотної різниці ризику вроджених вад (співвідношення шансів 0,68, 95% ДІ: 0,39-1,20; P = 0,868) між двома групами жінок. Зведений показник вроджених вад склав 0,51% (95% ДІ: 0,003–0,011, P = 0,00) в групі з впливом інтерферонів. Також знайдено, що вплив інтерферонів І типу (альфа та бета) в період вагітності не чинить несприятливого впливу на вагітність та не погіршує стан немовляти. Даний метааналіз охопив 3543 вагітності. 82,5% дітей народились живими в групі з впливом інтерферонів, що відповідає загально популяційному показнику і не відрізняється від показника в контрольній групі жінок. Більше того, новий метааналіз вагітних з мієлопроліферативними новоутвореннями припустив, що лікування інтерфероном бета в період вагітності підвищувало успішність вагітності, що можна пояснити потенційним антипроліферативним ефектом.

Спонтанні аборти: зведений показник становив 9,4%, що не перевищує очікуваний загальнопопуляційний (16%). При порівнянні з жінками контрольної групи без впливу інтерферонів ризик спонтанних абортів не був підвищеним (співвідношення шансів 1,09; 95% ДІ 0,73–1,63; P = 0,672.

Передчасні пологи: на популяційному рівні.

Мертвонародження: на популяційному рівні.

Ряд досліджень вивчали безпечність інтерферонів у вагітних, більшість випадків впливу відбувались в І триместрі вагітності.

Висновки метааналізу:

• вплив інтерферонів перед заплідненням та/або в період вагітності не підвищує ризику несприятливих наслідків та частоту вроджених вад;
• немає підстав для переривання вагітності у випадку такого впливу;
• як це проводиться щодо впливу інших препаратів в період вагітності, слід заохочувати та підтримувати збір інформації про результати таких вагітностей для кращої оцінки потенційних несприятливих наслідків.

Потенційні побічні наслідки лікування інтерферонами наступні: лихоманка (гіпертермія та вагітність), лейкопенія, гіпотензія, втома, анорексія, що може несприятливо впливати на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Детальніша інформація в статтях про окремі інтерферони.

До прикладу,

• Інтерферон бета-1а: мінімальна концентрація в грудному молоці, слабка пероральна абсорбція; є препаратом вибору хворобомодифікуючої терапії у жінок з розсіяним склерозом;
• Інтерферон альфа: низький рівень в грудному молоці, слабка абсорбція немовлятами;

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інформація в статтях про окремі інтерферони.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. List of Interferons. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
5. Zhang M, Fu S, Ren D, Wu Y, Yao N, Ni T, Feng Y, Chen Y, Chen T, Zhao Y, Liu J. Maternal and Fetal Outcomes After Interferon Exposure During Pregnancy: A Systematic Review With Meta-Analysis. Front Reprod Health. 2021 Aug 12;3:702929. doi: 10.3389/frph.2021.702929. PMID: 36303990; PMCID: PMC9580814.

Адаптовано 31.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2022 р

Назва англійською мовою:  Oxybutynin.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються в урології. Спазмолітики, які діють на сечовивідні шляхи. Це синтетичний препарат, який належить до блокаторів м-холінорецепторів, а за хімічним складом є третинним аміном.

Форми випуску: таблетки, таблетки пролонгованого вивільнення,  гель для місцевого застосування, шкірні патчі, сироп для перорального застосування.

Покази до застосування: нетримання сечі, позиви до сечовипускання і полакіурія (прискорене сечовипускання) у випадках нестабільності функції сечового міхура нейрогенного походження або внаслідок ідіопатичної нестабільності функції детрузора; нічний енурез у дітей (віком старше 5 років).

Альтернативні назви / синоніми:

Дриптан, сибутін, антурол, кентера (трансдермальний пластир), новітропан, оксітрол (трансдермальний пластир), гельніка (для місцевого застосування).

Діюча речовина: оксибутинін.

Рекомендації при вагітності:

Допускається при необхідності.

Рекомендації при лактації:

Сумісний за умови моніторингу стану новонародженого.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тільки одне джерело повідомляє про порушення розвитку ембріону у щурів, але не у кролів.

Один абстракт повідомляє про 53 випадки впливу препарату в період вагітності без несприятливих наслідків.

Відсутні повідомлення про використання трансдермальних патчів у вагітних. Оскільки дослідження у тварин продемонстрували мінімальну репродуктивну токсичність, не слід використовувати в період вагітності без особливої потреби.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у хом’яків, мишей, щурів, кролів не продемонстрували порушень фертильності або несприятливого впливу на плід. При введенні самкам щурів перорально дози на рівні 20-160 мг/кг/день (максимальна рекомендована для людини доза становить 20 мг/день або <0,5 мг/кг/день для середнього дорослого пацієнта) не виявлено ознак карциногенності у щурів та мутагенності в багатьох дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат є третинним аміном – прямим інгібітором спазму гладких м’язів сечовивідних шляхів. Оксибутиніну також притаманна антимускаринова активність (приблизно 1/5 антихолінергічної активності атропіну).

Препарат проходить інтенсивний метаболізм, а один з метаболітів є активним. Рівень з’язування з білками плазми становить понад 99 %, період напіввиведення – 13 годин.

Інші препарати цього підкласу: дарифенацин, флавоксат, соліфенацин, толтеродин, троспіум.

Системних досліджень токсичності в період вагітності з цими препаратами та спорідненими спазмолітиками – фезотеродином, глікопіронію бромідом, гімекромоном, мебеверином не проводилось. До цього часу специфічних ембріотоксичних наслідків у людини не спостерігали.

Одна тератологічна інформаційна служба повідомила про 53 вагітності з впливом оксибутиніну, в 35 з них це відбувалось в І триместрі. При порівнянні з 70 вагітностями без такого впливу різниці результатів вагітностей не виявлено. 4 з цих жінок використовували препарат під час 5 вагітностей у ІІ триместрі для контролю надмірного потовиділення і народили здорових дітей.

Невідомо, чи оксибутинін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення препарату припускають такий трансфер, але він  обмежуватиметься високим рівнем зв’уванням з білками плазми.

Повідомлення 2001 року інформує про жінку з параплегією, яка приймала баклофен (80 мг/день – максимальна рекомендована доза), оксибутинін (9 мг/день), триметоприм (100 мг/день) протягом вагітності. У плода розвинулась тахікардія (термін вагітності не повідомлено), народилась здорова дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів на 1–й і 5-й  хвилинах відповідно. У віці 7 днів життя дитину госпіталізували через генералізовані судоми, хоча мати помітила аномальні рухи дитини через два дні після народження. Всі діагностичні тести продемонстрували негативні результати, судоми не відповідали на фенітоїн, фенобарбітал, клоназепам, лідокаїн, піридоксин. Оскільки відомо про судоми у дорослих після різкої відміни баклофену, дитині призначили дозу в 1 мг/кг 4 рази на день і судоми припинились через 30 хвилин після першої дози. Дозу баклофену поступово знижували і відмінили через 2 тижні. На 17-й день за результатами МРТ припустили короткий гіпоксичний ішемічний інсульт, вторинний до судом.

ВИСНОВКИ/РЕКОМЕНДАЦІЇ.

Антихолінергічні препарати, включно з атропіном, можна використовувати в період вагітності за суворими показами. Системний вплив може спричинити побічні наслідки (зміна частоти серцевих скорочень). Препаратом вибору в цій групі є бутилскополамін. При певних формах нетримання сечі прийнятним є широко вживаний оксибутинін. Діагностичне використання мідріатичних препаратів не є шкідливим. Не слід рутинно лікувати діарею антихолінергічними засобами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання препарату в період грудного вигодовування.

Молекулярна вага та період напівиведення припускають екскрецію до грудного молока, але цей трансфер обмежуватиметься високим рівнем зв’ування з білками плазми.

На думку окремих фахівців невелика кількість препарату проникає до грудного молока, тому вони не рекомендують поєднувати лікування з грудним вигодовуванням.

У невагітних дорослих часто спостерігаються наступні побічні наслідки: сухість у роті, закрепи, діарея, головний біль, сонливість, запаморочення. Тому немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала антихолінергічні препарати як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. 1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
   2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
   3. Oxybutynin (Oral Route) Description and Brand Names – Mayo Clinic.
   4. Oxybutynin: Uses, Dosage & Side Effects. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
   5. The Internet Drug Index for prescription drug information, interactions, and side effects.Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
   6. Oxybutinyn. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
   7. Oxybutynin. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
   8. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
   9. Kentera (previously Oxybutynin Nicobrand – Kentera, INN-oxybutynin. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
   10. Search Cleveland Clinic. Результати пошуку за ключовим словом “oxybutynin” на сайті Cleveland Clinic.

Адаптовано 17.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2022 р

Назва англійською мовою: Tizanidine.   

Група/призначення:

Міорелаксанти з центральним механізмом дії. Це міорелаксант короткої дії. Призначається для полегшення стану при спазмах та підвищеному тонусі м’язів при розсіяному склерозі, інсульті, травмі головного або спинного мозку.

Тобто, якщо лікар призначає тизанідин, його слід інформувати про інші препарати, які приймає пацієнт для з’ясування наявності/відсутності взаємодії і допустимості такої комбінації.

Альтернативні назви / синоніми:

Сирдалуд, тізалуд, занафлекс.

Діюча речовина: тизанідин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають ризик, рекомендовано уникати в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання препарату у вагітних жінок. Дані від експериментальних тварин свідчать про токсичний вплив на плід,  але не вроджені вади розвитку. Оскільки досвід застосування в період вагітності відсутній, слід керуватись наявністю потенційних переваг для жінки від лікування і, беручи до уваги залежну від дози гіпотензію, моніторувати кров’яний тиск.

Якщо стан жінки вимагає призначення тизанідину рекомендовано уникати цього в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували тератогенних наслідків. У щурів дози, 8-кратні максимальній рекомендованій для людини,  подовжували тривалість гестації, уповільнювали розвиток потомства, підвищували частоту пре- та постнатальної загибелі потомства. У кролів на фоні 16-кратної дози відносно максимальної рекомендованої для людини не виявляли структурних аномалій, але на фоні дози на рівні >0,5 від максимальної рекомендованої для людини спостерігали підвищення частоти постімплантаційних втрат. У кролів постімплантаційні втрати зростали при використанні дози 1 мг/кг та вищих.

Невідомо, чи тизанідин проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага та жиророзчинність припускають такий трансфер.

Пероральні дози 30 та 10 мг/кг/день асоціювались зі зниженням фертильності у самців і самок щурів відповідно. Дози на рівні 10 або 3 мг/кг/день не впливали на фертильність самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Тизанідин – це синтетичний препарат, похідне імідазолінів, належить до групи стимуляторів альфа-2-адренорецепторів, структурно подібний до клонідину.

Виходячи з даних від експериментальних тварин, тизанідину не властива пряма дія на м’язові волокна чи нервово-м’язові з’єднання. Хоча у тварин препарат продемонстрував 2-10% гіпотензивної активності клонідину, у людини спостерігали залежне від дози зниження артеріального тиску.

Період напіввиведення становить 2,5 годин.

Щодо залежної від дози гіпотензії у людини: це потенційно небезпечний побічний ефект при лікуванні вагітних. Одноразова рекомендована доза 8 мг призводить до зниження  систолічного або діастолічного тиску на 20% у 2/3 пацієнтів. Це можна мінімалізувати титруванням дози, що все одно потребує ретельного моніторингу артеріального тиску.

Повідомляється про проспективний моніторинг 6 вагітностей з впливом тизанідину в І триместрі в дозі 4 мг/день протягом 3-7 днів, 4 вагітності  з яких закінчились нормальним народженням, а дві – спонтанним абортом на 6-8 тижнях вагітності через 10 та 20 днів після впливу препарату. На думку авторів часовий проміжок між впливом препарату та спонтанним абортом не є показовим для асоціації.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо, що тизанідин проникає до молока у тварин, в той же час інформація про екскрецію до грудного молока людини відсутня. Оскільки препарат є жиророзчинним, очікується його проникнення до грудного молока людини.

У випадку лікування матері цим препаратом в період грудного вигодовування слід моніторувати немовля на предмет токсичних ефектів, які спостерігають у дорослих, а саме седація, гіпотензія, галюцинації, ураження печінки.
Через такі потенційні наслідки грудне вигодовування не рекомендоване.

Оглядова стаття 2013 року не рекомендує використовувати тизанідин для попередження мігрені в період грудного вигодовування через довгий період напіввиведення, високу жиророзчинність та проникнення до центральної нервової системи.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одночасне призначення оральних контрацептивів може зменшити кліренс тизанідину до 50%.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Tizanidine Uses, Dosage, Side Effects. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Zanaflex (Tizanidine): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Tizanidine: MedlinePlus Drug Information. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.

Адаптовано 14.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.10.2022 р

Назва англійською мовою: Tofacitinib.   

Група/призначення:

Інгібітори янускіназ; імуносупресант. Сучасні інгібітори янускіназ належать до групи пероральних (рідше – топічних) таргетних хворобомодифікуючих протизапальних препаратів, які впливають на внутрішньоклітинний сигнальний шлях JAK/STAT і таким чином регулюють ефекти різних цитокінів і деяких інших молекул, зокрема факторів росту гемопоезу та певних гормонів.

Тофацитиніб – синтетичний пероральний препарат – інгібітор янускіназ.

Це хворобомодифікуючий протиревматичний препарат, який діє шляхом пригнічення імунної системи. Використовується для лікування запальних станів у пацієнтів, які вже отримували блокатори фактору некрозу пухлин.

Препарат схвалений управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) у 2012 році і став першим інгібітором янускінази, схваленим для лікування ревматоїдного артриту та першим пероральним хворобомодифікуючим протиревматичним препаратом.

Терапевтичні покази до застосування тофацитинібу:

• Ревматоїдний артрит: лікування помірного та важкого перебігу у дорослих з неадекватною або відсутньою відповіддю на один або кілька хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів.
  Використовується самостійно або в комбінації з метотрексатом.
• Псоріатичний артрит: в комбінації з метотрексатом для лікування активного перебігу у дорослих з неадекватною або відсутньою відповіддю на один або кілька хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів.
• Виразковий коліт: лікування помірного та важкого перебігу пацієнтів з неадекватною, втраченою відповіддю або непереносимістю як традиційної терапії, так і біологічних агентів.
• Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит (ревматоїдний фактор позитивний або негативний), олігоартрит, ювенільний псоріартричний артрит у пацієнтів від 2 років, які неадекватно відповіли на попередню терапію хворобомодифікуючими протиревматичними препаратами. Монотерапія або в комбінації з метотрексатом.
• Анкілозивний спондиліт: активний перебіг при неадекватній відповіді на традиційну терапію.

В листопаді 2020 року препарат отримав дозвіл FDA на екстренне використання (Emergency Use Authorization (EUA) для лікування COVID-19 в комбінації з препаратом ремдесивір. Призначається дорослим госпіталізованим пацієнтам, які потребують кисневої підтримки, не інвазивної або інвазивної механічної вентиляції, або екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМА).

Hастанови Американських національних інститутів здоров’я не рекомендують використовувати для лікування COVID-19 інші інгібітори янускіназ, аніж баріцитиніб та тофацитиніб.

У грудні 2021 FDA, виходячи з аналізу великого рандомізованого клінічного дослідження, дійшло висновку про підвищений ризик серцево-судинних ускладнень (серцевий напад, інсульт, тромбоз, смерть) при використанні для лікування артриту та виразкового коліту – ксельянзу та ксельянзу XR  (тофацитиніб). Нижчі дози препарату, про що не повідомлялось до цього дослідження, також продемонстрували підвищення ризику тромбоутворення та смерті.

Альтернативні назви / синоніми:

Ксельянз, ксельянз XR (таблетки пролонгованого вивільнення).

Діюча речовина: тофацитиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні контрольовані дослідження з тофацитинібом у вагітних.

Янускіназа (Janus kinase (JAK)/перетворювачі сигналу та активатори шляху транскрипції (STAT) залучені до адгезії та полярності клітин, що може впливати на ранній ембріональний розвиток.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності – використовувати ефективну контрацепцію на період лікування та ще, принаймні, протягом 4 тижнів після останньої дози. Якщо жінка вагітна або вагітність наступила в період лікування препаратом, її слід інформувати про потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тофацитиніб продемонстрував тератогенність у щурів і кролів. Препарат впливав на фертильність самок щурів (зменшення рівня настання вагітності, зменшення кількості жовтого тіла, сайтів імплантації, життєздатних плодів, підвищення частоти ранніх резорбцій). В той же час тофацитиніб не впливав на фертильність самців (не порушував концентрації та рухливості сперматозоїдів). Препарат проникає до грудного молока, досягаючи двократної концентрації відносно показника в сироватці в період 1 – 8 годин після дози. Дослідження в молодих щурів і мавп не виявило пов’язаного з препаратом впливу на розвиток кісток при впливі на рівні отримуваному у людини на фоні рекомендованих доз.

Інформація щодо впливу на плід:

Контрольованих досліджень у вагітних не проводилось.

Виробник підтримує реєстр вагітних, які приймали тофацитиніб.

Застосування препарату під час вигодовування:

Слід рекомендувати жінкам не годувати немовля у випадку лікування тофацитинібом та ще 18 годин після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Tofacitinib Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Xeljanz (Tofacitinib Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Search the European Medicines Agency website for Tofacitinib – Xeljanz, INN-tofacitinib citrate. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Hастанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health, Accessed 21.09.2022).
6. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions. Сайт Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
7. Tofacitinib. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 03.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.10.2022 р

Назва англійською мовою: Baricitinib.   

Група/призначення: інгібітори янускіназ.

Сучасні інгібітори янускіназ відносяться до групи пероральних (рідше – топічних) таргетних хворобомодифікуючих протизапальних препаратів, які впливають на внутрішньоклітинний сигнальний шлях JAK/STAT і таким чином регулюють ефекти різних цитокінів і деяких інших молекул, зокрема факторів росту гемопоезу та певних гормонів.

Баріцитиніб – синтетичний пероральний препарат – інгібітор янускіназ. Схвалений для клінічного застосування Європейським агенством з лікарських засобів (European Medicines Agency, EMA) у грудні 2016 року та Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) 31 травня 2018 року.

Терапевтичні покази до застосування баріцитинібу:

• Ревматоїдний артрит: лікування помірного та важкого перебігу у дорослих з неадекватною або відсутньою відповіддю на один або кілька хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів.
  Використовується самостійно або в комбінації з метотрексатом.
• Атопічний дерматит: лікування помірного та важкого атопічного дерматиту в дорослих, які є кандидатами до системної терапії (з вересня 2020-го року).
• Алопеція ареата: у березні 2020 року FDAпроведено прискорене схвалення  застосування баріцитинібу для лікування гніздової алопеції.
• В клінічних дослідженнях показана також ефективність баріцитинібу в лікуванні системного червоного вовчака.

В листопаді 2020 року препарат отримав дозвіл FDA на екстрене використання (Emergency Use Authorization (EUA) для лікування COVID-19 в комбінації з препаратом ремдесивір. Призначається дорослим госпіталізованим пацієнтам, які потребують кисневої підтримки, не інвазивної або інвазивної механічної вентиляції, або екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМА).

Клінічне дослідження у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 з використанням баріцитинібу в комбінації з ремдесивіром продемонструвало скорочення часу одужання за 29 днів після початку лікування в порівнянні з пацієнтами, які отримали плацебо з ремдесивіром. Безпеку та ефективність такої досліджуваної терапії для COVID-19 продовжують вивчати. Баріцитиніб не схвалений в якості монотерапії COVID-19.

Hастанови Американських національних інститутів здоров’я не рекомендують використовувати для лікування COVID-19 інші інгібітори янускіназ, аніж баріцитиніб та тофацитиніб.

Альтернативні назви / синоніми: оліміант.

Діюча речовина: баріцитиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежених даних про використання баріцитинібу у вагітних недостатньо для визначення ризику великих вроджених вад та репродуктивних втрат.

Янускіназа (Janus kinase (JAK)/перетворювачі сигналу та активатори шляху транскрипції (STAT) залучені до адгезії та полярності клітин, що може впливати на ранній ембріональний розвиток.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності – використовувати ефективну контрацепцію на період лікування та ще, принаймні, протягом 4 тижнів після останньої дози. Якщо жінка вагітна або вагітність наступила в період лікування препаратом, жінку слід інформувати про потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату та інформації з огляду FDA пероральне лікування вагітних щурів та кролів дозами, які у 20 разів (щури) та 84 рази (кролі) перевищували рекомендовану для людини дозу, виходячи з концентрації в плазмі (AUC*) призводило до зменшення ваги плодів та зниження виживання у кролів. Дози, які не призводили до негативних наслідків: 5-кратна у щурів та 12-кратна у кролів відносно рекомендованої для людини. У випадку введення шурам в період вагітності та лактації 43-кратної дози відзначали зменшення рівня виживання плодів та новонароджених; 9-кратна доза таких ефектів не спричиняла. Препарат продемонстрував ембріофетальну токсичність, ембріолетальність, тератогенність. У щурів вплив в період органогенезу призвів до скелетних мальформацій.

Інформація щодо впливу на плід:

Контрольованих досліджень у вагітних не проводилось. Інформація доступна тільки з клінічних досліджень, а вагітність була протипоказом для включення жінок до цих досліджень.

Станом на 13 лютого 2021 року 56 жінок завагітніло та наступило 11 вагітностей у партнерок чоловіків, які проходили лікування баріцитинібом в рамках клінічних досліджень по ревматоїдному артриту, атопічному дерматиту, системному червоному вовчаку, алопеції ареата, псоріазу. 6 жінок завагітніло з групи атопічного дерматиту з наступними результатами: 1 медичний аборт, 1 спонтанний аборт, 1 завмерла вагітність, 3 триваючі вагітності на момент повідомлення (вроджених вад у плодів не діагностовано). Не було вагітностей у партнерок лікованих чоловіків з приводу атопічного дерматиту.

Одне джерело повідомляє про жінку з впливом баріцитинібу перед вагітністю та протягом 17 тижнів вагітності, яка народила здорову дитину з нормальним розвитком у віці 9 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація щодо використання баріцитинібу в період лактації у людини. Більшість джерел не рекомендують грудне вигодовування у випадку необхідності лікування для матері. Слід надавати перевагу альтернативним препаратам, особливо, якщо дитина передчасно народжена.

Виробник рекомендує уникати грудного вигодовування протягом періоду лікування та ще 4 дні після його закінчення.

Баріцитиніб виявляли в молоці щурів в концентрації, яка у 45 разів перевищувала показник в плазмі матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

100-кратна рекомендованій для людини доза порушувала фертильність у щурів. 25-кратна доза не впливала на фертильність, але 8-кратна знижувала виживання ембріонів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Baricitinib (Olumiant) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Olumiant (Baricitinib Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Olumiant – Assessment report. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів.
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Hастанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health). Accessed 21.09.2022.
6. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19. Сайт Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
7. Baricitinib. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 23.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.09.2022 р

Назва англійською мовою:  ronapreve.

Група/призначення:

Людське моноклональне антитіло. Це комбінація двох моноклональних антитіл: казірівімаб та імдевімаб.

Комітет лікарських засобів для людини Європейського агентства з лікарських засобів (the European Medicines Agency, EMA) рекомендував дозволити використання препаратів ронапрев та регкірона для COVID-19. Дані досліджень продемонстрували, що лікування цими препаратами істотно знижує кількість госпіталізацій та смертей від COVID-19 серед пацієнтів, схильних до важкого перебігу, йдеться у повідомленні. Рекомендовано для дорослих хворих з підтвердженим COVID-19, які не потребують додаткової кисневої терапії  і які мають ризик розвитку важкого перебігу. Ще одне дослідження показало, що профілактичний прийом препарату ронапрев зменшує шанс зараження коронавірусом від інфікованих членів родини.

Альтернативні назви / синоніми: REGEN-COV.

Діюча речовина: казірівімаб та імдевімаб.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний у випадку необхідності лікування.

Рекомендації при лактації:

Ймовірно сумісний з моніторингом стану немовляти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Для оцінки асоційованого з препаратом ризику великих вроджених вад, самовільних переривань, несприятливих результатів для матері і плода даних недостатньо. Слід використовувати в період вагітності тільки у тому випадку, коли користь перевищує потенційний ризик для матері і плода. Інші імуноглобуліни вважаються відносно безпечними.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Неклінічних досліджень репродуктивної токсичності не проводилось. Дослідження перехресної реактивності тканин з використанням тканин плода людини не продемонструвало клінічного занепокоєння. Антитіла до імуноглобуліну G1 (IgG1) людини проникають через плаценту, тому такий трансфер очікується для ронапреву. Вплив у такому випадку на плід невідомий. Касівірімаб та імдевімаб прямо зв’язуються з білком шиповидних відростків оболонки вірусу SARS-CoV-2. Враховуючи вищенаведене не очікується несприятливого впливу на плід.

У вагітних слід використовувати цей препарат тільки якщо користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для матері і плода. Якщо діагностується вагітність під час лікування, жінку слід інформувати про відсутність даних щодо ризику для ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з деякими джерелами у січні 2022 року виявлено неефективність препарату проти деяких варіантів  COVID-19. Інформація про вплив в період грудного вигодовування відсутня.

Оскільки це є  велика білкова молекула, яка руйнується в шлунково-кишковому тракті немовляти, то в грудному молоці очікується невелика кількість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Ronapreve – Search results та Ronapreve, INN-casirivimab and imdevimab. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
2. Ronapreve – Search results. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Ronapreve – Books – NCBI (nih.gov). База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 12.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2022 р

Назва англійською мовою:  Regkirona.

Група/призначення:

Людське моноклональне антитіло. Механізм дії препарату полягає у зв’язуванні з білком шиповидних відростків оболонки вірусу SARS-CoV-2, подібно до інших моноклональних антитіл, які були дозволені для лікування COVID-19.

Комітет лікарських засобів для людини Європейського агентства з лікарських засобів (the European Medicines Agency, EMA) рекомендував дозволити використання препаратів ронапрев та регкірона для COVID-19. Дані досліджень продемонстрували, що лікування цими препаратами істотно знижує кількість госпіталізацій та смертей від COVID-19 серед пацієнтів, схильних до важкого перебігу, йдеться у повідомленні. Рекомендовано для дорослих хворих з підтвердженим COVID-19, які не потребують додаткової кисневої терапії  і які мають ризик розвитку важкого перебігу.

Альтернативні назви / синоніми: регданвімаб.

Діюча речовина: регданвімаб.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний у випадку необхідності лікування.

Рекомендації при лактації:

Ймовірно сумісний з моніторингом стану немовляти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Для оцінки асоційованого з препаратом ризику великих вроджених вад, самовільних переривань, несприятливих результатів для матері і плода даних недостатньо. Слід використовувати в період вагітності тільки у тому випадку, коли користь перевищує потенційний ризик для матері і плода. Інші імуноглобуліни вважаються відносно безпечними.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Неклінічних досліджень репродуктивної токсичності не проводилось. Дослідження перехресної реактивності тканин з використанням тканин плода людини не продемонструвало клінічного занепокоєння. Антитіла до імуноглобуліну G1 (IgG1) людини проникають через плаценту, тому такий трансфер очікується для регкірони. Вплив у такому випадку на плід невідомий.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока.           

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Regkirona – Regkirona, INN-regdanvimab. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).

Адаптовано 12.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2022 р

Назва англійською мовою: Bebtelovimab.

Група/призначення:

Людське моноклональне антитіло. Механізм дії препарату полягає у зв’язуванні з білком шиповидних відростків оболонки вірусу SARS-CoV-2, подібно до інших моноклональних антитіл, які були дозволені для лікування хворих з високим ризиком легкої та середньої важкості COVID-19, продемонструвавши зниження ризику госпіталізації або/та смертності. Бебтеловімаб є нейтралізуючим моноклональним антитілом IgG1 людини, виділеним від хворого, що одужав від COVID-19.

У лютому 2022 року FDA надала дозвіл на екстрене використання бебтеловімабу у випадках лікування COVID-19 легкого та середнього ступеня тяжкості (FDA Emergency Use Authorization (EUA).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бебтеловімаб.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний у випадку необхідності лікування.

Рекомендації при лактації:

Сумісний з моніторингом стану немовляти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Для оцінки асоційованого з препаратом ризику великих вроджених вад, самовільних переривань, несприятливих результатів для матері і плода даних недостатньо. Бебтеловімаб слід використовувати в період вагітності тільки у тому випадку, коли користь перевищує потенційний ризик для матері і плода. Вагітним не потрібно корегувати дозу.  Інші імуноглобуліни вважаються відносно безпечними.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Неклінічних досліджень репродуктивної токсичності не проводилось. Дослідження перехресної реактивності тканин з використанням тканин плода людини не продемонструвало клінічного занепокоєння.

Антитіла до імуноглобуліну G1 (IgG1) людини проникають через плаценту, тому такий трансфер очікується для бебтеловімабу. Вплив у такому випадку на плід невідомий.

Згідно з настановами американських національних інститутів здоров’я щодо лікування COVID-19 препарати бебтеловімаб та молнупіравір рекомендуються як альтернативні варіанти терапії, їх слід призначати тільки у випадку недоступності препаратів, яким надається перевага (ремдесивір, паксловід).

FDA надано дозвіл для використання, виходячи з даних, отриманих in vitro, в яких бебтеловімаб показав активність проти всіх циркулюючих варіантів Omicron та клінічної ефективності, продемонстрованої в другій фазі малого  клінічного дослідження у пацієнтів з легким та помірним перебігом COVID-19 з низьким ризиком прогресування захворювання. Проте даних про третю фазу клінічних досліджень  немає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування бебтеловімабу в період лактації у людини. Оскільки бебтеловімаб є великою білковою молекулою, ймовірно, до грудного молока потрапить дуже мала кількість. Також, ймовірно, препарат руйнується в шлунково-кишковому тракті новонародженого, тому абсорбція є мінімальною. Подібні анти-SARS-CoV-2 моноклональні антитіла використовували в період вагітності та лактації в однієї жінки без негативних наслідків. Допоки не буде отримано більше інформації, бебтеловімаб слід використовувати з обережністю в період грудного вигодовування, особливо недоношених немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Bebtelovimab Monograph for Professionals. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Bebtelovimab (bebtelovimab): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
3. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Hастанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health). Accessed 09.2022.
4. Overview of Therapeutics Authorized or Approved for the Prevention of COVID-19 Infection or Treatment of Mild-Moderate COVID-19 – Bebtelovimab | Lilly COVID-19 Treatment. Огляд управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США.
5. COVID-19 Treatments and Medications. Сайт Центрів з контролю та профілактики захворювань в США (CDC).
6. Bebtelovimab. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 12.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2022 р

Назва англійською мовою: COVID-19 Vaccines.

Ряд вакцин валідовані ВООЗ проти COVID-19 – дозволені до екстренного застосування (Emergency Use Listing, EUL). Перша програма масової вакцинації стартувала на початку грудня 2020 року. Згідно з дашбордом ВООЗ на 31 серпня 2022 року було введено 12.478.615.692 дози вакцини.

В свою чергу FDA надав дозвіл на екстрене використання для профілактики COVID-19 (FDA Emergency Use Authorization (EUA) ряду вакцин.

Станом на 12 січня 2022 року наступні вакцини отримали EUL від ВООЗ, а деякі з них EUA від FDA:

Типи вакцин проти вірусу SARS-CoV2:

• включають препарати мРНК (Moderna mRHA-1273 [Spikevax], Pfizer BioNTech BNT162b2 [Comirnaty]),
• рекомбінантні вакцини (Oxford/Astra Zeneca ChAdOx1-S; Novavax Nuvaxovid, Covovax NVX-CoV2373)
• вірусна векторна вакцина (Janssen COVID-19 Vaccine Ad26.COV2.S),
• інактивовані вірусні вакцини (Sinovac CoronaVac, Sinopharm COVID-19 vaccine, Bharat Biotech BBV152 Covaxin).

COVAX — це глобальна ініціатива, яка має на меті пришвидшити розробку та виробництво вакцин від COVID-19 і забезпечити їхню доставку до країн із низьким та середнім доходом.

Група/призначення: вакцини.

Альтернативні назви / синоніми:

SARS-CoV2 вакцини, Pfizer/BioNtech, Moderna, AstraZeneca, СoronaVac/Sinovac, Johnson&Johnson (Janssen), Sinopharm/Beijing, AZD COVAX (КОВАКС), Nuvaxovid, Bharat Biotech BBV152 Covaxin, Nuvaxovid.

Діюча речовина:

Препарати мРНК, вірусні вектори, інактивовані віруси.

Рекомендації при вагітності: сумісні.

Рекомендації при лактації: сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Найчастіше запитання: чи можна вакцинуватись в період вагітності?

Відповідь: так.

Вагітні мають підвищений ризик важкого перебігу SARS-CoV-2 інфекції. COVID-19 у вагітних асоціюється з підвищеним ризиком передчасних пологів.

В той же час збільшується кількість інформації про безпечність вакцин проти COVID-19.

Користь від вакцинування перевищує потенційний ризик, особливо у країнах із швидким поширенням інфекції та серед представників професій, які мають підвищений ризик зазнати впливу. Немає ризику зараження від вакцини. Вагітним рекомендовано поговорити зі своїм лікарем для прийняття обґрунтованого рішення щодо вакцинації.

ВООЗ не рекомендує:

• проводити тест на вагітність перед вакцинацією;
• відкладати вагітність через вакцинацію;
• переривати вагітність через вакцинацію

Очікується, що ефективність вакцин у жінок в період грудного вигодовування аналогічна, як і в інших дорослих. ВООЗ рекомендує вакцинувати годуючих матерів, як і всіх інших дорослих.

ВООЗ не рекомендує відмовлятись від грудного вигодовування через вакцинацію.

Антитіла після вакцинації виявляються у грудному молоці у випадку вакцинування матері в період лактації, що свідчить про можливий захист немовлят та матерів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення мРНК-вакцин самкам щурів за 21 та 14 днів до парування та на 9-й і 20-й дні вагітності не спричиняли несприятливого впливу на фертильність чи розвиток ембріону/плода, а також дитинчат, що оцінювалось наприкінці періоду лактації. Доза в 300 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з розрахунку мг на кг.

Згідно з інструкцією призначення самкам кролів 1 мл вакцини Janssen (двократна доза для людини) внутрішньом’язово за 7 днів до парування та на 6-20-ті дні вагітності не призводило до несприятливого впливу на фертильність, ембріофетальний розвиток, постнатальний розвиток до 20-го дня після народження. Також не виявляли негативних наслідків для фертильності, розвитку плода, постнатального розвитку, коли самки щурів отримали внутрішньом’язово 0,1 мл вакцини, яка містила аналогічну кількість SARS-CoV-2 rS білка, 1/5 ад’юванту, неактивні інгредієнти, що складають одноразову дозу вакцини Novavax – на 27-й та 13-й дні перед паруванням  та на 7-й і 15-й дні вагітності

Інформація щодо впливу на плід:

Незважаючи на категоризацію вагітності як стану високого ризику важкого перебігу COVID-19, госпіталізації, смертності, вагітних не включають до клінічних досліджень з вакцинами. Спілка материнсько-плодової медицини (The Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) та інші провідні організації, включно з Американською національною академією медицини послідовно відстоювали включення вагітних та годуючих жінок до клінічних випробувань вакцин, особливо за наступних умов: 1) вагітність створює підвищену сприйнятливість або важкість COVID-19; 2) найкращим підходом до захисту немовляти є пасивна передача антитіл через плаценту, яка забезпечує найефективніший і прямий захист немовляти, до того, як воно може бути вакциноване; 3) є активний спалах COVID-19. Існуюча практика «захисту шляхом виключення» є шкідливою та характеризується, як клінічні експерименти на вагітних жінках, оскільки вакцини розповсюджуються та вводяться без гарантій наявних протоколів досліджень.

Жінка може стати учасницею обсерваційного дослідження щодо вакцинації вагітних проти COVID-19, приєднавшись  за посиланням https://mothertobaby.org/join-a-study-form/

Спілка материнсько-плодової медицини (the Society for Maternal-Fetal Medicine), Американська колегія акушерів/гінекологів (the American College of Obstetricians and Gynecologists), Американська академія педіатрії (the American Academy of Pediatrics), центри з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) рекомендують пропонувати вакцинацію проти COVID-19, включно з бустерною дозою, вагітним, жінкам в період лактації, тим, хто планує вагітність або проходить лікування з приводу неплідності. У випадку побічної реакції у вигляді лихоманки (гіпертермія та вагітність) можна використати антипіретики.

Серед 2456 жінок, які отримали мРНК-вакцину проти COVID-19 до 20-го тижня, не виявлено підвищення частоти самовільних переривань.

Не було вищої ймовірності вакцинації протягом місяця серед 105000 вагітностей, які закінчились самовільним перериванням, в порівнянні з тими вагітностями, які пролонгувались. Пасивна імунізація моноклональними антитілами до COVID-19 269 вагітних в ІІ та ІІІ триместрах не призвела до підвищення частоти гестаційного діабету, гіпертензії, передчасних пологів, хоріоамніоніту, малості для гестаційного віку, мертвонароджень, вроджених вад, госпіталізації до відділень інтенсивної терапії.

CDC підтримує Реєстр вагітних, вакцинованих проти COVID-19. Згідно з попереднім звітом цього реєстру частота спонтанних абортів, мертвонароджень, передчасних пологів, малих для гестаційного віку новонароджених, вроджених вад, неонатальної смертності є на популяційному рівні. У більшості з цих випадків використовували мРНК-вакцини. Повідомляється про 16 випадків вроджених вад, в жодному з яких вакцинація не відбувалась до ІІ триместру і серед яких не виявлено характерного паттерну.

Інші дослідження наводять аналогічні дані у жінок, які народили, пройшовши вакцинацію проти COVID-19, зазвичай мРНК-вакциною в ІІ або ІІІ триместрах. Безпеку та ефективність вакцинації проти COVID-19 у вагітних переглянуто у 2022 році.

Трансфер антитіл.

У доношеного новонародженого титр антитіл в пуповині подібний до титру в крові матері через приблизно 3 тижні після другої дози вакцини.  Титри антитіл у вагітних і годуючих жінок були аналогічними, як і в не вагітних після вакцинації і були присутні в пуповині. При вакцинації мРНК-вакцинами материнські IgG проникають через плаценту з титрами, однаковими у матері та плода. Після вакцинації в середині вагітності 98% дітей віком 2 місяців мали антитіла, у віці 6 місяців – 57%. COVID-19 в період вагітності у невакцинованих жінок призводить до меншого трансферу антитіл до дитини – 8% дітей віком 6 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Американська академія грудного вигодовування (the Academy of Breastfeeding Medicine) та американська академія педіатрії (the American Academy of Pediatrics) рекомендують жінкам в період лактації повну вакцинацію, включно з бустерною дозою. Антитіла виявляються в пуповині та грудному молоці, але їх немає в крові немовляти на грудному вигодовуванні. мРНК-вакцина проти COVID-19 не виявлялась в грудному молоці 6 жінок, які отримали цю вакцину за 4-48 годин до визначення.

Серед 180 жінок, які отримали 2 дози мРНК-вакцини, 15 повідомили про зменшення кількості молока після першої дози, а 20 жінок – про такий самий ефект після другої дози вакцини. 5% жінок повідомили про транзиторне зменшення кількості молока після першої дози, а 7,2% – після другої. В групі з 180 жінок повідомлено про 24 події у немовлят після першої дози та 53 – після другої, ці «події» не були серйозними. Вакцину виявляли в грудному молоці і ця кількість зростала після другої дози. Інші дослідження підтвердили наявність антитіл в грудному молоці вакцинованих жінок.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вакцини проти COVID-19 не впливали на фертильність у самок щурів та у чоловіків і жінок протягом наступного року. Дослідження пар, яким проводилось екстракорпоральне запліднення (допоміжні репродуктивні технології та вагітність), не виявило несприятливого впливу мРНК-вакцин проти COVID-19 на функцію яєчників, число ооцитів, концентрацію гормонів, успішність імплантації, відповіді на стимуляцію. Вакцинація асоціювалась зі скороченням менструального циклу менше, ніж на 1 день без зміни тривалості. Серед 45 чоловіків, які отримали другу дозу мРНК-вакцини, аналіз спермограми не виявив азооспермії в жодного з них. У 7 чоловіків з 8, які  мали олігоспермію перед вакцинацією, після цього діагностували нормальну концентрацію сперматозоїдів, в одного чоловіка залишилась олігоспермія. Аналіз спермограми 43 чоловіків не виявив несприятливого впливу вакцинації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Coronavirus disease (COVID-19): Vaccines. Інформація з сайту Всесвітньої організації охорони здоров‘я (World Health Organization, WHO).
3. Актуально про Covid-19 та вакцинацію від нього. Інформація з сайту Міністерства охорони здоров‘я України.
4. SARS-CoV-2 Vaccination in Pregnancy. Інформація з сайту товариства медицини матері та плоду (Society for Maternal-Fetal Medicine, SMFM).
5. COVID-19 vaccines: Get the facts. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
6. Результати пошуку ключових слів “covid-19 vaccines” на сайті Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
7. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. National Institutes of Health. Accessed 08.2022.
8. COVID-19 Vaccines. Інформація з сайту управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
9. Effectiveness of Maternal Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccine During Pregnancy Against COVID-19–Associated Hospitalization in Infants Aged <6 Months — 17 States, July 2021–January 2022. Інформація з сайту Центрів з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC).
10. COVID-19 vaccines. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 07.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2022 р.