РАМЕЛТЕОН

Група/призначення:

 Снодійний препарт, агоніст мелатонінових рецепторів. Це перший препарат класу нових «препаратів сну». Рамелтеону притаманна висока спорідненість до MT1 и MT2-рецепторів в супрахіазматичному  ядрі (SCN), а не до рецепторів GABA, як у попередніх препаратів. Затверджений FDA для тривалого використання (особливо при важкому засинанні). Окрім самого мелатоніну (орфанний препарат та харчова добавка) на сьогодні не існує іншого снодійного препарату з аналогічним механізмом дії.

Рамелтеон проходить печінковий метаболізм, а один з метаболітів є активним. До 82% препарату зв’язується з білками плазми, переважно альбуміном. Період напіввиведення рамелтеону становить 1-2,6 години, а активного метаболіту – 2-5 годин.

Альтернативні назви / синоніми: розерем.

Діюча речовина: рамелтеон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини. Препарат чинив токсичний вплив на розвиток в одного виду тварин, але тільки на фоні токсичних для матері доз, які значно перевищували рекомендовані для людини. Хоча дані від експериментальних тварин заспокоюють, повна відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ембіріо-фетальний ризик. Довготривалий вплив препарату у гризунів асоціювався з карциногенним ефектом, на що слід звернути увагу при частому використанні препарату в період вагітності. Нечастий або випадковий прийом при вагітності, як видається, не становить істотного ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати до клінічних досліджень, надані до FDA, підсумовані в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів доза, в 197 разів вища від максимальної рекомендованої для людини, введена в період органогенезу, продемонструвала тератогенність, але також і токсичність для матері (зменшення ваги). У плодів відзначали наступні структурні дефекти: діафрагмальну килу, малі анатомічні варіації скелету (неправильна форма лопатки). Крім того, при дозі в 786 разів вищій від терапевтичної, спостерігали зменшення ваги тіла плодів та кісти зовнішніх геніталій. Дози, які не призводили до тератогенних наслідків (no–effect levels) для препарату та активного метаболіту були у 1892 та 45 разів вищими від максимально рекомендованих для людини, виходячи з  AUC*. Доза, яка не призводила до несприятливого впливу на пре- та постнатальний розвиток у щурів (призначалась з 6-го дня вагітності до 21-го дня після пологів) становила 39-кратну максимально рекомендовану для людини. Під час органогенезу у кролів дози препарату та метаболіту,  які були у 11,862 та 99 разів вищими від максимально рекомендованої для людини, призводили до материнської токсичності, але не впливали на плід. Ці дози і є тими, що не викликають тератогенності (no–effect levels).

Протягом 2-річного дослідження рамелтеон продемонстрував залежну від дози карциногенність у мишей та щурів. При різноманітних тестах препарат не виявив мутагенності, але аналіз хромосомних аберацій був позитивним.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Невідомо, чи рамелтеон або його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення препарату і активного метаболіту припускає вплив обох сполук на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання рамелтеону в період лактації. Молекулярна вага та період напіввиведення препарату (1,2-6 годин) і активного метаболіту (2-5 годин) припускає проникнення обох сполук до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий але седація є потенційним ускладненням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не спостерігали впливу на поведінку при спарюванні чи фертильність у самців щурів при дозах до 786 разів вищих від максимально рекомендованих для людини. У самок щурів 79-кратна максимальній терапевтичній доза асоціювалась з нерегулярними циклам, зменшенням числа імплантованих та живих ембріонів. Дозою, яка не чинила несприятливого впливу на показники фертильності у самок щурів була 26-кратна максимальній рекомендованій. Оскільки мелатонін може бути інгібітором лютеїнізуючого гормону у щурів, зменшення показників репродуктивних здібностей самок на фоні високих доз може бути фармакологічним показником з невеликим значенням для жінок, що приймають препарат.

Невелике подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі чоловіків та жінок віком 18-45 років з хронічним первинним безсонням, а в цілому  здорових, виявило, що у жінок, які приймали рамелтеон в дозі 16 мг/день (двократна рекомендована доза) протягом 6 місяців спостерігали статистично значиме підвищення середньої концентрації пролактину – 4,9 мкг/л від базового рівня на 1, 2, 4 місяцях, але не на 6. Не виявлено істотних змін менструального циклу чи частоти овуляції та симптомів гіперпролактинемії. Це дослідження має обмежену інформативність через великі розбіжності концентрації пролактину. Для з’ясування наявності асоціації рамелтеону з клінічно значимими змінами концентрації пролактину необхідно провести додаткові дослідження.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.06.2017 р.