ПІРИДОСТИГМІН

Група/призначення: парасимпатоміметик, холінергетик.

Альтернативні назви / синоніми:

Калімін, піридостигміну бромід, местинон.

Діюча речовина: піридостигмін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це четвертинна сполука амонію, яку використовують для діагностики та лікування міастенії гравіс* та для зняття м’язової релаксації внаслідок дії недеполяризуючих міорелаксантів. Більшість дослідження повідомляють про використання з такою ціллю без шкоди для ембріону/плода, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Піридостигмін не був тератогенним у щурів при дозах до 30 мг/кг/день, але при вищих дозах з’являлась материнська та фетальна токсичність (зменшення ваги).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хоча піридостигмін іонізується при фізіологічному рН, молекулярна вага є відносно низькою, що припускає трансфер неіонізованої фракції  до ембріону/плоду.

Концентрація піридостигміну визначалась при народженні в материнській плазмі, пуповині, амніотичній рідині. Двох жінок з тривалою міастенія гравіс в анамнезі лікували протягом вагітності піридостигміном, 360 мг та 420 мг в день, відповідно. Остання жінка також отримувала неостигмін (105 мг/день) та амбеноній (60 мг/день). В першому випадку концентрація препарату в плазмі, пуповині, амніотичній рідині становила 77, 65 та 290 нг/мл, відповідно, а в другої – 53, 39 та 300 нг/мл, відповідно. Таким чином, співвідношення пуповина : плазма матері становило 0,84 та 0,74, відповідно, в той час як амніотична рідина : материснька плазма – 3,8 та 5,7, відповідно.

Висловлюється стурбованість щодо використання при вагітності внутрішньовенно антихолінестераз через ймовірність передчасних пологів. Цей ефект на вагітну матку зростає перед пологами.

Кілька повідомлень описують безпечне використання піридостигміну при вагітності. Однак, опубліковане у 2000 році інформує про мікроцефалію та ураження центральної нервової системи у новонародженого внаслідок впливу високих доз піридостигміну. Мати була 24-річною першовагітною з 14-річним анамнезом міастенія гравіс. ЇЇ стан потребував високих дох піридостигміну (1500-3000 мг/день) протягом вагітності для контролю диплопії та птозу. Для порівняння, середня рекомендована добова доза становить 600 мг, у важких випадках – ≤1500 мг. На 36 тижні призначено ургентний кесаревий розтин через брадикардію плода, народився хлопчик з вираженою затримкою внутрішньоутробного розвитку, гіпотонією, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Невдовзі після народження  діагностували міастенію гравіс, проведено два обмінні переливання крові для зниження титру антитіл до рецепторів ацетилхоліну, призначено внутрішньовенно імуноглобулін. Немовля потребувало негайної інтубації через слабке дихання, яке продовжувалось до віку 3,5 місяців. При народженні діагностували помірну контрактуру пальців та зап’ястку. Окружність голови становила 33,5 см при народженні та 37 см (<5 перцентилю) у віці 3 місяців. У віці 5 місяців відзначили ряд дизморій, включно з широкою основою виступаючого носа, легким антимонголоїдним розрізом очей, високим піднебінням, короткою шиєю, широкою грудною клітиною, камптодактилією (згинальна контрактура пальців кисті), молоткоподібними пальцями стоп. Дитина не одужувала, потребувала додаткових госпіталізацій та механічної вентиляції. У віці 4,5 місяців немовля виписали додому, але через тиждень знову госпіталізували через тривалі апное та ціаноз. Вага (5,1 кг, 10-й перцентиль) та окружність голови (38 см, <2 перцентиля) все ще були затриманими, залишалась гіпотонія. Нейросонографія, каріотип, титри ТОРЧ-інфекцій були нормальними  або негативними, не було ознак краніосиностозу. МРТ головного мозку у віці 5 місяців виявило брахіцефалію і помірну вентрикуломегалію. У віці 9 місяців дитина все ще потребувала назальної оксигенації, м‘язовий тонус був нормальним, контрактури суглобів пройшли, рефлекси були жвавими, присутній гомілковостопний клонус. Оскільки не було виявлено жодних інших причин, автори віднесли мікроцефалію та ураження центральної нервової системи до впливу піридостигміну.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) також не виявив несприятливих результатів вагітностей, асоційованих з лікуванням піридостигміном. Повідомлення з ранніх 1980- описало 12 вагітностей у 8 жінок з міастенією та дійшло висновку, що тимектомія перед вагітністю є найкращим методом лікування. Однак, цей висновок базується на легкому контролі та попередженні загострення міастенії радше, ніж несприятливих наслідках терапії піридостинміном.

Повідомляється як про антенатальну, так і про постнатальну міастенія гравіс, обидві можуть призводити до перинатальної загибелі. Обидві форми розладу спричиняються трансплацентарним пасажем імуноглобуліну G антитіл до ацетилхолінових рецепторів. Пригнічення рухів скелетних м’язів плода може призводити до гіпоплазії легень, множинного артрогрипозу, полігідрамніону.

Транзиторна м’язова слабкість спостерігається у 20% новонароджених від матерів з міастенія гравіс. Неонатальну міастенію викликає трансплацентарний пасаж антитіл IgG до анти-ацетилхолінових рецепторів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Піридостигмін проникає до грудного молока. Рівень у двох жінок, які отримували 120-300 мг/день становив 2-25 нг/мл, представляючи співвідношення молоко : плазма 0,36-1,13. Хоча піридостигмін є іонізованою четвертинною сполукою, ці величини свідчать  про легке проникнення до молока неіонізованої фракції. У дітей препарат не визначався, як і жодні несприятливі наслідки. Автори підрахували, що два немовлята отримали ≤0,1% материнської дози.

Американська академія педіатрії вважає піридостигмін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.06.2018 р.