ПРЕДНІЗОН

Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Не є біологічно активним до перетворення в печінці на преднізолон.

Альтернативні назви / синоніми: ректодельт, делтасон.

Діюча речовина: преднізон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки росту плода. Під час вагітності плацентарний фермент 11-бета-гідроксистероїдгідрогеназа-2 інактивує преднізолон шляхом взаємоперетворення на преднізон, який захищає плід від впливу високих рівнів преднізолону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози преднізолону можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

У мишей, які зазнали пренатального впливу преднізону виявляли поведінкові порушення, які припускають андрогенну орієнтацію у самок.

Дослідження щодо причин гіпоспадії виявили, що надфізіологічні дози преднізону (1000 мг/кг) на 12-18 гестаційні дні чинять інгібуючий вплив на злиття уретральної складки, призводячи до гіпоспадії, в той час як нижчі дози (100 або 200 мг/кг)  підсилюють формування уретри у плодів щурів чоловічої статі.

Преднізолон, як і природній глюкокортикоїд кортизон спричиняв розщілини піднебіння у мишей, хоча преднізон не призводив до таких наслідків у щурів.

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило подібний вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та орофаціальними розщілинами не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3 місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти («сині» вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період. Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734 жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

У 2000 році повідомили про проспективне когортне дослідження та мета-аналіз вживання кортикостероїдів при вагітності. Були розглянуті  результати 184 вагітностей (з них 3 двійні – 187 дітей), при яких діяв преднізон в порівнянні з контрольною групою (188 випадків). Діти, які зазнали впливу препарату, народились швидше  – у 38 тижнів проти 39,5 тижнів в контрольній групі і мали меншу вагу  – 3112 проти 3429 кг відповідно. Не було значної різниці в частоті вроджених вад розвитку 3,6% проти 2%, також не було вад, для яких можливо припустити спільну етіологію. Були описані наступні вади в групі з вживанням преднізону: хвороба Гіршпрунга; подвійний вихід правого шлуночка,  клапанний та підклапанний стеноз легеневої артерії,  гіпотиреоідизм, гіпоспадія; крипторхізм; розщілина піднебіння, гіпоспадія. Два випадки виключили з аналізу, оскільки причини вад були відомі – анамнез та материнська інфекція. Автори в своєму мета-аналізі виявили незначне зростання частоти вроджених вад розвитку – 3,03 (ДІ 95%) при дії кортикостероїдів в І триместрі. На додаток дослідження випадок-контроль показало суттєву асоціацію з орофаціальними розщілинами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Існує стурбованість, що наслідки терапії глюкокортикоїдами, які проявляються у дорослих, можуть виникати і у плодів, що зазнали пренатального впливу. Так, у дорослих іноді виявляють катаракти. Повідомляється про новонародженого з вродженою катарактою, який при вагітності зазнав впливу преднізону. Цей дефект був подібний до описаного в дорослих, які приймають кортикостероїди (субкапсулярна катаракта). Повідомляється про випадок вродженої недостатності наднирників внаслідок пренатального впливу преднізону.

Інше повідомлення інформує про немовля з імуносупресію тривалістю 15 тижнів  після народження, мама якого приймала високі дози преднізону та азатіоприну (імуносупресор); у дитини виявлено лімфоцитопенію та зниження концентрації імуноглобулінів, що не часто спостерігають у побідно лікованих немовлят. Довготривале спостереження за дітьми, чиї матері отримували преднізон в якості імуносупресанта при вагітності не виявило несприятливих фізичних, імунологічних та неврологічних наслідків. Наступне дослідження в препубертатному періоді виявило вищу денну концентрацію кортизолу без асоціації з несприятливими наслідками у дітей, матері яких отримували преднізон в період вагітності.

Повідомляється про ефективність преднізолону та низьких доз аспірину у жінок з підвищеним рівнем антитіл до фосфоліпідів. Не продемонстровано, що преднізон попереджує повторну загибель плода у жінок з антифосфоліпідним синдромом, більш того, він погіршує результат вагітності при призначенні жінкам з безсимптомним перебігом.

Дані,  отримані як при експериментах у тварин, так  і при клінічних спостереженнях, припускають, що пренатальний прийом преднізону може пригнічувати розвиток плода і асоціюватися з підвищенням частоти низької ваги новонароджених. В деяких випадках це є наслідком основного захворювання, з приводу якого і призначаються кортикостероїди (часто колагенози та бронхіальна астма).

Існують розбіжності щодо користі призначення преднізону вагітним з імунною тромбоцитопенічною пурпурою.  В найпершому повідомленні зазначається, що доза 10-20 мг преднізону на 10-14 днів перед пологами значно підвищує кількість тромбоцитів у новонароджених. Однак, рев’ю 1989 року підсумувало, що аналогічні дані не отримані при інших дослідженнях і тому така терапія не може рекомендуватися. Коротке повідомлення 1988 року, надане іншою групою вчених, яке не увійшло до вищенаведеного аналізу 1989 року, інформує про 2 вагітності пацієнтки з  імунною тромбоцитопенічною пурпурою: призначення 20 мг преднізону на 14 днів не було ефективним для попередження тромбоцитопенії у першої дитини, однак, при наступній вагітності, приблизно через рік, доза в 60 мг преднізону на день протягом 3 тижнів перед пологами виявилась ефективною в профілактиці неонатальної тромбоцитопенії. Хоча одного випадку недостатньо для підтвердження ефективності преднізону при імунній тромбоцитопенічній пурпурі, ці факти потребують додаткових досліджень. Запропоновано призначення дози 0,5-1 мг/кг/день преднізону в комбінації з імуноглобуліном для покращення стану немовлят.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Застосування препарату під час вигодовування:  

При призначенні в період лактації невелика кількість преднізону та його активного метаболіту – преднізолону – потрапляє в грудне молоко. При материнських дозах преднізолону понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування, принаймні, на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект.

Як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів.

Депо-ін’єкції високих доз інших кортикостероїдів в суглоби при теносиновітах можуть тимчасово  зменшувати продукцію грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не продемонстровано ефективності преднізону при неплідності з наявністю антиспермальних антитіл, хоча комбіноване призначення з аспірином (ацетилсаліцилова кислота) дещо підвищувало частоту настання вагітностей у жінок з іншими антитілами при екстракорпоральному заплідненні.  

Повідомляється про чоловіків з трансплантацією органів, які кілька років отримували преднізон і стали батьками дітей з множинними вадами, але зв’язок з цим лікуванням здається малоймовірним.

Давніше повідомлення інформує про асоціацію між прийомом 30 мг/день преднізолону протягом 15 днів зі зниженням кількості та рухливості сперматозоїдів, але нижчі дози (20 мг/день) призначають чоловікам при неплідності з наявними антиспермальними антитілами для покращення рухливості сперми та підвищення частоти настання вагітності.

Дослідження з охопленням 164 чоловіків після трансплантації нирок і лікування преднізоном та іншими імуносупресантами не виявило  несприятливого впливу на плідність.

У жінок з ревматоїдним артритом зв’язок між преднізоном та часом настання вагітності спостерігався тільки коли доза препарату перевищувала 7,5 мг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.