ПАНКУРОНІЙ

Група/призначення:

Недеполяризуючий нейром’язовий блокатор, курареподібний (див. статтю Кураре).

Покази: міорелаксація при проведенні різного роду оперативних втручань, включно з кесаревим розтином, та інвазивних втручань у плодів, з використанням ШВЛ.

Альтернативні назви / синоніми:

Панкуронію бромід, павулон.

Діюча речовина: панкуронію бромід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Панкуроній призначають безпосередньо плодам наприкінці вагітності при потребі в інвазивних процедурах (для обмеження рухів плода під час процедури) та матерям в кесаревому розтині – без описаних несприятливих наслідків. Хоча в двох видів тварин не спостерігали тератогенності, не повідомляється про застосування панкуронію на ранніх термінах вагітності у людини. Відомо, що препарат проникає через плаценту у людини, принаймні, перед пологами. Великі або повторні дози та/або тривале введення до пологів потенційно може призвести до пригнічення новонародженого, але клінічне значення цього здається низьким. Більше того, інші анестетики можуть вплинути на стан немовляти. Окрім того, транзиторні зміни частоти серцевих скорочень, такі як зниження акселерації, варіабельності та випадковий синусоподібний паттерн спостерігали після безпосереднього введення плода, але це не несло загрози для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Неопубліковані репродуктивні дослідження у щурів та кролів з панкуронієм  не виявили жодного впливу на рівень резорбції, вагу та розмір плодів, їх виживання чи частоту вроджених вад розвитку (великих, скелетних, внутрішніх органів). Вагітним щурам (середня тривалість гестації 21-22 дні) вводили внутрішньобрюшинно дозу 0,16 мг/кг/день або з 7 до 14 дня, або з 1 до 20, а вагітним кролям (середня тривалість гестації 31-34 дні) – внутрішньовенно 0,02 мг/кг/день з 8 до 16 днів вагітності.

При впливі панкуронію на культуру ембріонів щурів виникала затримка розвитку тільки на фоні трикратної клінічної дози. Оскільки пренатальні рухи є важливими для розвитку нормальних суглобів, тривалий вплив цього або інших подібних препаратів, які іммобілізують, плід негативно відобразиться саме на цьому процесі. Таку можливість вивчали детально у щурів з використанням кураре. Підвищення частоти контрактур, затримки розвитку, короткої пуповини асоціювалось з таким впливом.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Теоретично, відносно висока молекулярна вага та наявність двох четвертинних амонієвих груп, які іонізуються в фізіологічному рН, повинні обмежити плацентарний трансфер панкуронію. Дослідження у тварин у 1973 році підтвердило відсутність істотного трансферу. Так, призначення кумулятивних внутрішньовенних доз до 16,3 мг/кг вагітним тхорам (нейром’язовий блок у матерів наступав при дозі 0,015 мг/кг) не призводив до нейром’язової блокади плодів при спостереженні протягом години. Плоди були чутливими до індукованої панкуронієм блокади при прямому введенні. Надалі відсутність несприятливих наслідків у новонароджених після середньої дози 0,0875 мг/кг в кесаревому розтині спонукала деяких авторів дійти висновку про відсутність проникнення препарату через плаценту. Однак, кілька досліджень у людини продемонстрували плацентарний трансфер, принаймні, перед пологами, при застосуванні в кесаревому розтині. Концентрація препарату в пуповині становить 11-19% від материнського показника.

Материнські внутрішньовенні болюсні* дози в межах 0,04-0,12 мг/кг (приблизно 2,8-8,6-кратна материнській ED₅₀** – дозі, що викликає пригнічення викликаної напруги в 50%) призводили до середнього співвідношення пупкова вена : венозна кров матері 0,19-0,26. Це співвідношення було вищим за визначене для атракурію, фазадинію, піпекуронію, рокуронію, d-тубокурарину (кураре), векуронію. Не виявлено клінічних доказів нейром’язової блокади в 5 дослідженнях, які оцінювали стан новонароджених. Але в одному дослідженні неврологічні та адаптаційні показники (Neurological and adaptivecapacity scores, NACS) продемонстрували пригнічення при визначенні на 15-й хвилині, 2-й та 24-й годинах у 7 новонароджених, чиї матері отримали внутрішньовенно d-тубокурарин (3 мг), тіопентал (4 мг/кг), сукцинілхолін (1,5 мг/кг), панкуроній (0,04 мг/кг) безпосередньо перед кесаревим розтином. В 5 новонароджених (71%) NACS становив <35 на 15 хвилині, в трьох <35 на 2 годині і в жодного <35 на 24 годині (норма 35-40). Хоча показники NACS свідчили про пригнічення, не спостерігали  несприятливих наслідків у новонароджених. Рев’ю 1998 року, коментуючи ці та інші дослідження щодо використання нейром’язових релаксантів при вагітності, вважає, що низькі показники NACS можуть бути спричиненими вкладом інших анестетиків.

Пряме/безпосереднє введення панкуронію [плода]описане у тварин та людини. Повідомлення 1989 року порівняло вплив панкуронію (0,5 мг/кг внутрішньовенно понад 5 хвилин) та d-тубокурарину (3,0 мг/кг внутрішньовенно понад 5 хвилин) на частоту серцевих скорочень та середній артеріальний тиск у плодів баранів. В той час як панкуроній істотно підвищував як частоту скорочень, так і тиск, d-тубокурарин істотно знижував обидва показники. Тільки панкуроній впливав на рН та Р_СО2 плода, підвищуючи перший і знижуючи другий показник. Дослідження у людини, описані нижче, стосуються призначення панкуронію в другій половині вагітності.

Дослідження 1988 року оцінювало базову частоту серцевих скорочень, число акселерацій, варіабельність  до та після  внутрішньовенного болюсу панкуронію (0,05-0,10 мг/кг) 17 плодам перед трансфузією. Через 20 хвилин після трансфузії не відзначали змін базової частоти скорочень, хоча з’явились деякі паттерни («синусоїдо-подібні»), але виявлено істотне зниження акселерацій (р=0,003) та варіабельності (р=0,0003). Транзиторні  зміни частоти серцевих скорочень не свідчили про пошкодження плода, показники нормалізувались, коли плід «прокидався».

Повідомлення 1991 року інформує про значно меншу брадикардію при використанні панкуронію (0,3 мг/кг) в порівнянні зі станом без використання міорелаксантів після кордоцентезу (3,6% [8/224] проти 8,2% [27/329], р=0,04) та після інтраваскулярної трансфузії (7,9% [9/114] проти 40% [2/5], p=0,06).

Панкуроній (0,1 мг/кг внутрішньовенно) призначали 20 плодам безпосередньо перед гемотрансфузією на 28-34 тижнях вагітності. Порівняння проводили з контрольною групою (N=20) з аналогічними показниками (гестаційний вік, гематокрит). Після трансфузії у плодів з групи панкуронію підвищення серцевого ритму спостерігалось рідше (0 проти 3,0 в контрольній групі, р <0,0005), було менше змін базового ритму (збільшення на 1,5 ударів на хвилину проти зменшення на 4 удари на хвилину в контрольній групі, р<0,0005), нижче від середнього коливання варіабельності серцевого ритму за хвилину (17,3 проти 34,7, р<0,0001), менша кількість короткочасної варіабельності (3,4 проти 7,35, р=0,0001). Інше дослідження порівнювало зміни частоти серцевого ритму після використання панкуронію або векуронію для інтраваскулярної трансфузії, торацентезу або парацентезу у плода. Автори дійшли висновку, що індуковане панкуронієм збільшення частоти серцевих скорочень та зниження варіабельності робить його менш бажаним, ніж векуроній, який не викликає таких змін.

Повідомляється про випадок загибелі плоду на 25,5 тижні вагітності в результаті гематоми пуповини, яка утворилась через 2 години після інтраваскулярної внутрішньоматкової інфузії. На думку авторів, це пов’язано з введенням панкуронію до підтвердження проникнення голки аспірацією крові плода. Аутопсія підтвердила, що причиною смерті була компресія пупкової вени гематомою з наступним венозним тромбозом пуповини.

Ряд публікацій описали введення панкуронію безпосередньо перед магнітно-резонансним обстеженням. Найчастіше застосовували дози 0,08-0,3 мг/кг (внутрішньовенно у вену пуповини або внутрішньом’язово), в двох випадках – 0,5 мг внутрішньом’язово, в одному – 100 мг у внутрішньопечінкові вени обох близнюків.

В інших двох випадках вводили панкуроній (0,15 мг/кг, виходячи з загальної ваги обох плодів при двійні) меншому з двох плодів. Процедуру проводили як спробу діагностики фето-фетального трансфузійного синдрому. В першому випадку паттерн частоти серцевих скорочень обох близнюків демонстрував відсутність акселерацій та зниження варіабельності, окрім того, більший плід мав «синусоїдо-подібний» паттерн. В другому випадку відсутність акселерацій та зниження варіабельності  спостерігали тільки у меншого плода.

Повідомляється про тривалу інфузію морфіну, мідазоламу, панкуронію протягом 10 годин для забезпечення механічної вентиляції важкохворій вагітній приблизно на 35 тижні – пневмонія, викликана Legionella pneumophila. Під час інфузії не відзначали негативного впливу на плід, але він постійно «спав». Приблизно через 3-4 тижні народилась здорова дівчинка.

Призначення солей магнію для лікування токсикозу вагітних може  посилити нером’язову блокаду, викликану панкуронієм.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Виходячи з показів до застосування препарату, малоймовірно, що повідомлення про застосування в період лактації з’являться. Препарат іонізується при фізіологічному рН. До грудного молока може проникнути тільки неіонізована форма, а це тільки слідові концентрації. Окрім того, подібні сполуки слабо абсорбуються в шлунково–кишковому тракті.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.06.2018 р.