НАПРОКСЕН

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Алів, анапрокс, напросін. Комбінований препарат: трексимет (напроксен та суматриптан).

Діюча речовина: напроксен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок): Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При давніших дослідженнях повідомили про відсутність тератогенності у мишей, щурів, кролів. Однак, дослідження 1990 року виявило залежне від дози зростання частоти розщілини піднебіння та загибелі плодів у мишей, лікованих напроксеном дозами, подібними до застосовуваних у людини. При призначенні вагітним щурам максимальної допустимої дози напроксену спостерігали зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки та дефектів середньої лінії** (наприклад, гастрошизису).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Напроксен швидко проникає через плаценту до фетального кровообігу. 28 жінок отримували 2 дози по 500 мг, першу дозу за  10,5-15 годин до, а другу – через 4 години після медичного аборту в І триместрі. Середній рівень напроксену в материнській сироватці, тканинах плода, целомічній рідині, амніотичній рідині становив 69,5; 6,4; 1,85; 0,14 мкг/мл, відповідно. Середнє співвідношення плід : мати становило 0,092. У жінки в терміні 30 тижнів гестації, лікованої напроксеном в дозі 250 мг кожні 8 годин, всього 4 дози, рівень в плазмі двійні через 5 годин після 4 доз становив 59,5 та 68 мкг/мл.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1448 новонароджених, які зазнали впливу напроксену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 70 (4,8%) великих вроджених вад при очікуваних 62. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 14/14 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/4 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 2/2 орофаціальні розщілини, 2/2 редукційні вади кінцівок, 3/3 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Тільки жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену, вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепта на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад від цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділль, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепта на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепту] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більш того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, бо проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії.  Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок  між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

Повідомлення 2003 року на основі 3 Шведських реєстрів вагітностей включило 1142 немовлят з орофаціальними розщілинами (ізольовані або в комбінації з іншими вадами, за виключенням хромосомних аномалій). Серед них було 8 випадків з вживанням матерями напроксену при вагітності  – відносний ризик 2,72 (95%, ДІ 1,17-5,36).

Додаткові дослідження щодо можливої асоціації між прийомом НПЗП в І триместрі та вадами серця  повідомили суперечливі результати. Дослідження випадок-контроль стосовно м’язових дефектів міжшлуночкової перетинки не виявило значимої асоціації з вживанням НПЗП.

Дослідження  2003 року на основі вищезгаданих 3 Шведських реєстрів вагітностей проводилось для з’ясування асоціації з вродженими вадами серця. Порівнювали випадки вроджених вад серця  (без відомих хромосомних аномалій; N=5015)  порівнювали з контрольною групою, яку становили всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Для НПЗП були виявлені наступні загальна кількість випадків впливу препарата, кількість випадків з вадами, співвідношення шансів (95%, ДІ): в цілому (7698; 80 випадків; 1,24, 0,99-1,55), для напроксену (1679; 24 випадки; 1,70, 1,14-2,54), диклофенаку (1362; 15 випадків; 1,30, 0,78-2,16), ібупрофену (4124; 37 випадків; 1,08, 0,78-1,05), аспірину (5920; 52 випадки; 1,01, 0,76-1,33). 5 випадків в групі напроксену були наступними: 2 немовлята транспозицією магістральних судин, 3 – з дефектами ендокардіальних подушок (адна дитина з обома вадами).

Канадське дослідження 2006 року, використавши вдвічі більшу базу даних (3 реєстри Квебеку,  N=36387), виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінок, які не отримали таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% склали дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Лише для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

Повідомляється про 24-річну жінку, яка приймала напроксен (550 мг приблизно двічі на тиждень), бісопролол (5 мг/день; бета-адреноблокатор), суматриптан (100 мг приблизно раз на тиждень; серотонінергічний препарат) для лікування мігрені в перші 5 тижнів вагітності. На 37 тижні проведено плановий кесаревий розтин жінки вагітною хлопчиком в сідничному передлежанні вагою 3125 грам з двобічною розщілиною губи та піднебіння, гіпертелоризмом, широким носом, двобічними асиметричними дефектами великих пальців стоп (відсутні та гіпоплазовані фаланги).

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язаних з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Інгібітори синтезу простагландинів можуть призводити до звуження артеріальної протоки у плода [закриття] з наступною легеневою гіпертензією. Більшість досліджень проводились, коли НПЗП призначались для токолізу*. Плід відносно менш чутливий до  такого впливу НПЗП до 34-35 тижнів. Однак, у трьох плодів, в тому числі 2 з двієнь, матері яких отримували напроксен протягом 2-6 днів у терміні 30 тижнів для спроби зупинити передчасні пологи, яка виявилась безуспішною, значно знизився рівень простагландину Е в плазмі. У дітей спостерігали персистуючу легеневу гіпертензію з вираженою гіпоксемією, збільшенням часу згортання крові,  гіпербілірубінемією, порушенням функції нирок. Одне немовля померло на 4-й день після народження, ймовірно, через субарахноїдальний крововилив; на автопсії виявлено коротку та звужену артеріальну протоку.

Повідомлення 2000 року інформує про жінку, яка приймала препарат напроксену в дозі 220 мг двічі на день протягом 4 днів безпосередньо перед народженням доношеного хлопчика вагою 3790 грам. Через 2 години після народження у дитини проявились типові ознаки персистуючої легеневої гіпертензії та закритої артеріальної протоки. Консервативне лікування покращило стан до 6 дня життя, у віці 6 тижнів життя хлопчик почувався добре і не мав ціанозу.

Повідомляється про жінку, яка приймала 1100 мг/день напроксену для лікування не уточненої міальгії  протягом ІІ триместру. У терміні 27 тижнів діагностовано маловіддя. У терміні 34 тижнів народилась дівчинка з діагностованою дизгенезією ниркових канальців. Автори припустили, що напроксен знижує  нирковий кровообіг у плода і спричиняє дизгенезію.

Повідомляється про новонародженого з гіпонатріемією та затримкою рідини після передозування напроксену мамою.

Створено реєстр для моніторингу результатів вагітностей з впливом напроксену в комплексі лікування аутоімунних захворювань: http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/

Застосування препарату під час вигодовування:  

Напроксен проникає до грудного молока в невеликій кількості. При аналізі вживання жінкою в період лактації напроксену в дозі 500 мг/день протягом 5 місяців виявлено, що немовля отримає на день максимально 0,36 мг препарату. До прикладу педіатрична щоденна доза напроксену становить 10 мг/кг/день.

Американська академія педіатрії вважає напроксен сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Напроксен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.  У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

Іншим потенційним репродуктивним наслідком напроксену та подібних препаратів є зниження рівня простагландинів в спермі, що відзначили у щурів та в людини. Не встановлено залежного від препарату зменшення фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.