МОНТЕЛУКАСТ

Група/призначення:

Простагландини, тромбоксани, лейкотрієни та їх антагоністи. Респіраторний засіб, пероральний. Це антагоніст лейкотрієнів ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4; має високу спорідненність та селективність до CysLT1 рецепторів.

Покази: бронхіальна астма (профілактика нападів і підтримуюча терапія).

Простагландини – високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Тромбоксани – високоактивні тканинні гормони, ейкозаноїди, регулятори групи оксиліпінів, разом з ізопростагландинами  і простациклінами – продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот, найчастіше арахідонової. 

Лейкотрієни – органічні сполуки, група ліпідних високоактивних речовин, які утворюються в організмі з арахідонової кислоти. Підклас лейкотрієнів разом з простаноїдами входить до класу ейкозаноїдів. Один з основних ефектів лейкотрієнів – бронхоспазм – лежить в основі патогенезу бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Вансейр, зеспіра, лукаст, мілукант, синглон, сингуляр.

Діюча речовина: монтелукаст.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Монтелукаст не є тератогенним для тварин, кілька несприятливих результатів у людини не демонструють закономірності. Однак, дані про використання у людини при вагітності обмежені. Згідно з одним джерелом монтелукаст можливо є безпечним при вагітності, але такого висновку дійшли виходячи виключно з даних від експериментальних тварин.

Американське товариство акушерів та гінекологів і американське товариство алергії, астми, імунології у 2000 році порекомендували, що монтелукаст може розглядатись для пацієнтів з бронхіальною астмою, що важко контролюється і які продемонстрували надзвичайно сприятливу відповідь на таку терапію перед вагітністю. Доступні дані підтримують такий підхід. Виробник підтримує реєстр вагітних , що приймають монтелукаст і закликає повідомляти про лікування препаратом при вагітності.

Виробник повідомляє про можливу асоціацію з дефектами кінцівок (редукційними). Однак, доступні повідомлення про кілька випадків, типи дефектів різняться, що припускає відсутність спільної причини, такої як вплив конкретного препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами, в 100 та 110 разів вищими від максимально рекомендованої для людини, виходячи з AUC*, відповідно. При цьому не спостерігали ознак тератогенності. Препарат порушував фертильність та плодючість самок щурів при 70-кратній максимальній рекомендованій для людини дозі, а при 20-кратній таких явищ не спостерігали. Фертильність у самців щурів не порушувалась при впливі пероральних доз, які в 160 разів перевищують рекомендовану для людини. Тривалі дослідження не виявили ознак карциногенності, результати досліджень мутагенності та кластогенності були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Монтелукаст екстенсивно метаболізується, зв’язування з білками плазми становить >99%. Препарат та його метаболіти екскретуються в основному з жовчю, середній період напіввиведення складає 2,7-5,5 годин.

Невідомо, чи монтелукаст проникає через плаценту у людини, це відбувається у щурів та кролів. Молекулярнв вага та період напіввиведення такий трансфер припускають. Однак, екстенсивний метаболізм та зв’язування з білками обмежуватимуть вплив на плід.

Виробник підтримує реєстр вагітних з впливом монтелукасту. Станом на липень 2009 року він включав 391 проспективно моніторовану вагітність. Результати цих вагітностей були наступними: 3 вагітності, що тривали на момент повідомлення, 140 втрачених з-під нагляду, 2 медичні аборти, 245 народжених живими (2 двійні), 3 самовільні переривання. З народжених живими 193 зазнали впливу препарату в І триместрі. Діагностовано 8 наступних випадків вроджених вад розвитку (вплив у І триместрі): відсутня ліва рука (амніотична перетяжка); гіпоспадія (N=2); незначна клишоногість; помірна хорея; полідактилія; мультикістоз правої нирки з компенсаторною гіпертрофією та гідронефрозом лівої, гідроцеле, розщілина язика; триплоїдія (69,ХХУ). Ретроспективний аналіз виявив  11 вроджених вад розвитку, в 5 випадках з впливом в І триместрі: двобічна сенсоневральна глухота; редукційна вада правої кисті (великий палець, ¾ долоні, зародки пальців; великий дефект перетинки серця (вплив у ІІ триместрі); два випадки полідактилії; розщілина піднебіння; два випадки гіпоспадії (один потребував реконструктивної хірургії); три хромосомні аномалії (трисомія 18, синдром Дауна і фетальний алкогольний синдром, не уточнена хромосомна аномалія). Коли об’єднали результати національних та інтернаціональних досліджень виявили 6 повідомлень про потенційні редукційні вади кінцівок після впливу препарату в І триместрі, два з цих випадків описані вище. Інші чотири (всі з ретроспективних повідомлень) були наступними: відсутня ліва кисть, недорозвинуті променева кістка та лікоть; гіпоплазія дистальних фаланг великого пальця; відсутні або гіпоплазовані пальці кисті, камптодактилія, синдактилія; редукційна вада лівої руки.  За період з серпня 2006 року до липня 2009 року реєстр не отримав інформації про жоден випадок редукційних вад кінцівок. Дослідження на основі бази даних медичного страхування ідентифікувало 1535 жінок, яким виписали монтелукаст в період вагітності, жодна дитина не мала редукційної вади кінцівок. Автори відзначають відсутність правдоподібного механізму, за яким монтелукаст призводить до редукційних вад кінцівок.

Повідомлення 2007 року описало результати вагітностей 96 жінок з впливом антагоністів рецепторів лейкотрієнів (монтелукаст та зафірлукаст). Жінок наглядало дослідження щодо вживання медикаментів при астмі від організації тератологічної інформаційної служби (OTIS). Дві контрольні групи включали 122 вагітних, які виключно приймали β₂-симпатоміметики та 346 жінок без астми. Серед 96 вагітних основної групи 72 приймали монтелукаст, 22 зафірлукаст, 2 отримували обидва препарати. Більшість жінок основної групи (89,6%) зазнали впливу в І триместрі, 50% – протягом вагітності. Не виявлено різниці між трьома групами щодо передчасних пологів, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, ваги та росту новонароджених ≤10 перцентиля, пондерального індексу <2,2. Скоригована середня вага немовлят основної групи була істотно нижчою за показник в контрольній групі жінок без астми (3384 проти 3529 грам; р<0,05). Не відзначали істотної різниці частоти втрат вагітності (самовільні викидні, ектопічні вагітності, мертвонародження), гестаційного діабету, прееклампсії, набирання ваги матерями. В основній групі діагностовано значно більше вроджених вад (p<0,05) – 5,95% при порівнянні з контрольною групою – 0,3%, але частота в контрольній групі була неправдиво низькою.  Не виявлено істотної різниці в поширеності дефектів в основній групі та групі жінок, лікованих β₂-агоністами (3,9%). Не діагностовано вроджених вад у мертвонародених, плодів після самовільного переривання чи медичних абортів. У народжених живими реєстрували наступні вроджені вади розвитку: послідовність Штурге-Вебера, вроджений вивих стегна, двобічну клишоногість, нейрофіроматоз І типу (аутосомно-домінантний тип успадкування), атрезію анусу.

Дослідження 2009 року охопило 180 жінок з бронхіальною астмою, які приймали монтелукаст (як правило в комбінації з іншими препаратами, такими як бета-агоністи короткої та довгої дії та інгаляційними кортикостероїдами), виявлених 6 тератологічними інформаційними службами Канади, Ізраїлю, Італії, США. Результати цих вагітностей порівняли з результатами двох контрольних груп: 180 жінок з астмою, які лікувались інгаляційними препаратами та 180 здорових жінок без впливу будь-яких відомих тератогенів. В групі монтелукасту 166 жінок (92%) отримували лікування в І триместрі, а 56 (31%) продовжили його протягом вагітності. Результати були наступними: 160 народжених живими (3 двійні), 20 (11%) самовільних переривань, 3 (1,7%) медичні аборти (1 через трисомію 21). Єдиною вродженою вадою серед народжених живими з пренатальним впливом монтелукасту була вада серця у дитини з двійні (персистуюча артеріальна протока, дефект міжпередсердної перетинки, застійна серцева недостатність). Не виявлено статистично значимої різниці між трьома групами щодо числа народжених живими, самовільних переривань, великих вроджених вад, але частота вроджених вад в групі монтелукасту та контрольній групі із здорових вагітних (1 проти 0) була незвично низькою. При порівнянні зі здоровими жінками в групі монтелукасту виявлено менший середній гестаційний вік (37,8 проти 39,3 тижнів) та меншу вагу новонароджених (3214 проти 3425 грам) серед одноплідних вагітностей. Також діагностовано значно більше випадків дистресу плода при народженні в порівнянні з обома контрольними групами 25,6% проти 13,6% проти 8,7%). Однак, додатковий аналіз жінок, які продовжили приймати монтелукаст до кінця вагітності тільки вага новонароджених залишалась істотно нижчою в порівнянні з групою здорових жінок, що пов’язали з важкістю самого захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання монтелукасту при лактації. Молекулярна вага та період напіввиведення  препарату припускають проникнення до грудного молока. Однак, екстенсивний метаболізм та високий рівень зв’язування з білками (>99%) обмежуватиме вплив на немовля, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Наслідки такого впливу невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 28.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.11.2017 р.