ЗВІРОБІЙ

Група/призначення:

Рослинний препарат. Трава звіробою (hyperici herba, St. John’s wort) використовується в якості антидепресанта та для лікування невралгії; місцево для регенерації тканин. Активні компоненти включають гіперицин (лікарські препарати: депривіт, геларіум, депресил, деприм, нейроплант, геларіум гіперикум, гербіон гіперикум) та гіперфорин. Звіробій порушує метаболізм та ефективність деяких препаратів, ймовірно, шляхом індукції ферментної системи цитохрому Р450* (насамперед CYP3A4) та p-глікопротеїну. Гіперицин може викликати фотосенсибілізацію.

Механізм антидепресивної дії, як вважається, пов’язаний з вибірковим пригніченням зворотного захоплення серотоніну, пригніченням моноаміноксидази, комбінацією цих двох або іншими механізмами.

Альтернативні назви / синоніми:

Трава звіробою; гіперицин, депривіт, геларіум, депресил, деприм, нейроплант, геларіум гіперикум, гербіон гіперикум.

Діюча речовина:

Трава звіробою, гіперицин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні два повідомлення про використання звіробою при вагітності у людини. Деякі з досліджень в експериментальних тварин, ймовірно, не шукали структурних дефектів, але й не спостерігали нейроповедінкового дефіциту. Більше того, не було виявлено мутагенності в різних тестах із залученням клітин ссавців. Звіробій продемонстрував токсичність для сперми людини in vitro, проте не повідомляється про несприятливі наслідки після лікування. Аналогічно, утеротонічний ефект, який спостерігався in vitro у тварин, не виявлявся у тварин та в людини. Відсутність токсичності є обнадійливим фактом. Більше того, оскільки використання звіробою є поширеним і практикується століттями, сумнівним є те, що тератогенний вплив або інший вплив на розвиток не були помічені. Однак, тонкіші або рідкісніші ефекти, включно із структурною та нейроповедінковою токсичністю, індукцією абортів, неплідністю могли не виявлятись, що потребує наступних досліджень.

Супутнє застосування звіробою може знижувати ефективність оральних контрацептивів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення звіробою мишам асоціювалось з невеликим зниженням ваги дитинчат, що може бути наслідком материнської токсичності. Призначення вагітним щурам 10-кратної рекомендованої для людини дози призводило до гістологічних доказів токсичного впливу на органи як матерів, так і плодів. Повідомляється про вплив на 15 вагітних щурів пероральної дози звіробою, еквівалентної рекомендованій для людини дози 1800 мг/день (двократна звичайна доза 900 мг/день) в період органогенезу без істотних наслідків для матері та плода. Проводилось дослідження у щурів щодо впливу на розвиток дози до 450 ppm (parts per million; частин на мільйон) з харчуванням з 3 дня вагітності до відлучення на 21-й постнатальний день. Звіробій не впливав на набирання ваги матерями чи тривалість вагітності, також не було впливу на показники поведінки або вагу головного мозку у потомства. У потомства мишей з пероральним впливом звіробою (182 мг/кг/день з їжею протягом 2 тижнів до спарювання та протягом вагітності) не спостерігали значного впливу на результати когнітивного тестування. Призначення з їжею 750 ppm звіробою вагітним мишам призвело до зменшення ваги новонароджених чоловічої статі, але не жіночої. В наступному поведінка, включно з репродуктивною, не була порушена як у самців, так і в самок. Введення звіробою 180 мг/кг/день з їжею самкам мишей за 2 тижні до парування і протягом вагітності призводило до аналогічних результатів. Репродуктивна здатність, перинатальні результати, ріст та розвиток у потомства ІІ покоління не страждали. Дози в цих двох дослідженнях у мишей підбирались для досягнення перорального рівня, аналогічного отримуваному у людини, виходячи з площі поверхні тіла (на основі вмісту гіперицину). Вторинне джерело зазначає, що пероральна доза 900 та 2700 мг/кг звіробою у щурів та собак не асоціювались з несприятливими ефектами для репродуктивних органів. Культивування ембріонів щурів у гіперицині 71 нг/мл продемонструвало невелике зменшення числа сомітів. Не спостерігали різниці між потомством чоловічої статі у щурів, лікованих протягом вагітності і лактації звіробоєм дозою 100 мг/кг/день та тваринами контрольної групи щодо ваги тіла, ваги яєчок, гістології яєчок, концентрації тестостерону на 90-100 постнатальні дні, морфології і функції сперматозоїдів, сексуальної мотивації та копулятивної поведінки на 35 постнатальний день.

У рандомізованому плацебо-контрольованому репродуктивному дослідженні дорослих самок мишей годували або гіперицином (180 мг/кг/день) або плацебо за 2 тижні до парування і далі протягом вагітності. Доза, яка мала антидепресивну активність у дорослих мишей була еквівалентна рекомендованій для людини дозі, виходячи з кг/м². Вага при народженні всіх мишенят, які зазнали впливу була меншою від показника в контрольній групі, але тільки знижена вага дитинчат чоловічої статі досягла статистично істотного рівня в порівнянні з контрольною групою (1,68 проти 1,75 грам; р<0,01). Більше того, успішна поведінка в негативному геотаксичному завданні, оцінка поведінки на ранніх стадіях розвитку, була істотно нижчою в основній групі (але не у особин жіночої статі) на 3-й постанальний день. Як вага тіла, так і негативна поведінка в геотаксичному завданні були порівняльними з контрольною групою на 5-й постнатальний день. Не виявлено різниці між статями в основній та контрольні групах щодо довжини тіла, окружності голови, статевого дозрівання, навичок розвитку до дорослого віку. Аналогічно не виявлено різниці між групами у взаємодії дитинчат з матерями, у виконанні завдань локомоторного, депресії, тривожності в юнацькому та дорослому віці, або сексуальній поведінці самців та агресії. Оцінка потомства ІІ покоління не виявила різниці між групами.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дивно, що звіробій використовується з давньогрецьких та римських часів, а доступні тільки 2 повідомлення про його використання в період вагітності у людини. Більше того, проводилось кілька репродуктивних досліджень у тварин, які дозволяють оцінити безпечність для ембріону та плода. Водний екстракт звіробою продемонстрував слабкий вплив на тонус матки в експериментах з ізольованими матковими рогами кролів і морських свинок. Однак, утеротонічна активність чи аборти не замічені у тварин та людини після використання трави.

Коротке повідомлення 1998 року описало використання звіробою двома вагітними жінками, але результат відомий тільки для одного випадку. В першому випадку 38-річна жінка почала приймати 900 мг/день препарату на 24-му тижні вагітності з приводу великого депресивного розладу, який повторився в І триместрі. Вона продовжувала приймати рослинний препарат до кінця вагітності, остання доза за 24 години до пологів (термін вагітності не вказаний). При вагітності відзначали тільки тромбоцитопенію з пізнім початком (число тромбоцитів 88000). Жінка народила здорову дівчинку вагою 3400 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Результати обстежень були нормальними. Неонатальна жовтяниця розвинулась на 5-й день, але відповіла на коротку фототерапію. Оцінка поведінки на 4-й та 33-й дні життя не виявила змін. В другому випадку 43-річна жінка приймала флуоксетин та метилфенідат з приводу повторного епізоду великого депресивного розладу. Після неочікуваного запліднення жінка перестала приймати вищеназвані препарати через стурбованість щодо можливих несприятливих наслідків для плода і самостійно почала приймати препарат з вмістом звіробою, 900 мг/день. На момент повідомлення вагітність тривала, результат її невідомий.

Проспективне, обсерваційне, контрольоване когортне дослідження 2009 року вивчало вплив звіробою при вагітності. Основну групу та контрольну склали жінки, які звернулись до програми Motherrisk – канадської тератологічної інформаційної служби. До основної групи входили 54 вагітності з впливом звіробою, 39 з цих жінок (72%) приймали препарат з приводу депресії. Дві контрольні групи включали 56 жінок, які приймали інші препарати для лікування депресії (компаратор хвороби) та 56 здорових жінок без впливу будь-якого відомого тератогену (здорова група). Не виявлено статистичної різниці у рівнях великих вроджених вад розвитку в 3 групах (5%, 4% та 0%, відповідно). Результати вагітностей в 3 групах статистично не відрізнялися. Хоча і основне група, і група компаратору хвороби продемонстрували вищий рівень спонтанних абортів в порівнянні із здорової групою (20,3% проти 12,5% проти 8,9%, відповідно), автори процитували джерела про підвищений ризик самовільних абортів у жінок з депресією. Оскільки автори не обстежували дітей, дослідження не могло з’ясувати наявність малих аномалій.

Оскільки стандартизація будь-якого рослинного продукту на предмет його складових, концентрації, наявність забруднюючих речовин як правило відсутня, споживання цих препаратів вагітними може призвести до впливу на плід не передбачених хімічних речовин та доз. Більше того, вагітних слід консультувати щодо ризику для них самих та вагітностей внаслідок самолікування або припинення прийому призначених лікарем препаратів самостійно.

Данське дослідження на основі реєстру повідомило про 38 одноплідних вагітностей з впливом звіробою до 17-го тижня вагітності. Виявлено 3 немовлят з вродженими вадами розвитку (гіпоспадія, дефект серцевої перетинки, однобічний вивих кульшового суглобу). Не виявлено різниці з контрольною групою за показниками частоти вроджених вад, передчасних пологів, малості для гестаційного віку, окружності голови, оцінки за шкалою Апгар.

Застосування препарату під час вигодовування:

Одне повідомлення описало використання звіробою при лактації у людини. 38-річна мама приймала 900 мг/день звіробою від 24 тижня вагітності до пологів (див. вищенаведений випадок). Дівчинка знаходилась на грудному вигодовуванні після народження, а мама відновила лікування звіробоєм через 20 днів після пологів. На 5 день життя відзначили неонатальну жовтяницю, яка відповіла на короткий курс фототерапії. Оцінка поведінки на 4 та 33 дні життя не виявила змін.     

Невідомо, чи якийсь компонент або можливі домішки, які можуть входити до препаратів звіробою проникають до грудного молока або чи вплив на немовля через грудне молоко представляє ризик для дитини.

Ретроспективне когортне дослідження тератологічної інформаційної служби порівнювало 3 групи жінок в період лактації: 1) 33 жінки приймали звіробій в основному з приводу депресії, 2) 101 жінка, що звернулась самостійно – контрольна група по захворюванню без використання звіробою, 3) 33 здорові жінки контрольної групи. Середня доза становила 704,9 мг/день (225-2150 мг/день) з середнім початком лікування на 4 місяці після пологів (0-11 місяців). Три жінки з впливом почали лікування ще при вагітності. 42,4% основної групи та 17,8% контрольної по хворобі групи також приймали інші антидепресанти. В основній групі в 5 випадках спостерігали коліки або летаргію (2/5 також зазнали впливу інших антидепресантів), в порівнянні з 1 випадком в кожній з 2 інших груп. Жодне немовля чи мати не потребували медичної допомоги. Набирання ваги протягом першого року життя не порушувалось.

Сталі концентрації гіперицину та гіперфоріну (після 8 тижнів лікування) були проаналізовані в грудному молоці та плазмі жінок, лікованих від післяпологової депресії стандартизованим екстрактом звіробою (300 мг тричі на день), починаючи з 5 місяця після пологів. Гіперицин не проникав до грудного молока; гіперфорин проникав до молока в низькій концентрації (в межах від 0,58 до 18,2 нг/мл, останній показний у ранковому задньому молоці через 10 годин після перерви в годуванні). Концентрації гіперфорину та гіперицину в плазмі матері становили 151 нг/мл та 10,71 мг/мл. Гіперфорин був виключений з молока, про що свідчить співвідношення молоко : плазма, значно нижче за 1. В плазмі новонародженого не виявлено ні гіперицину, ні гіперфоріну. Немовлята не продемонстрували ні побічних наслідків, ані затримки розвитку. Інше дослідження виявило малу кількість гіперфоріну в грудному молоці і підрахувало скореговану на вагу дозу для немовляти на рівні 1-2,5% материнської дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Тест in vitro щодо можливого впливу на пенетрацію сперматозоїдів до ооцитів у хом’яків виявив, що екстракт звіробою блокував пенетрацію на фоні високих концентрацій (0,6 мг/мл), але не впливав при застосуванні 1/10 цієї дози. Високі концентрації звіробою знижували життєздатність сперматозоїдів на 7 день та денатурували ДНК; не очікується, що ці результати будуть клінічно релевантними.

Дослідження у жінок з передменструальним синдромом порівняло 19, яким призначили звіробій в дозі 450 мг двічі на день протягом 2 місяців з 17, які отримували плацебо. Не виявлено різниці між групами в концентрації пролактину протягом менструального циклу. Гіперпролактинамія може асоціюватися з нерегулярними менструаціями, ановуляцією, неплідністю.

Оскільки звіробій є індуктором цитохрому P-450, він може змінювати ефективність оральних контрацептивів. Доступні повідомлення про окремі клінічні випадки кровотеч в середині менструального циклу та небажаних вагітностей у жінок, які приймали звіробій та оральні контрацептиви. Рандомізоване контрольоване дослідження оцінювало 18 жінок, яким призначили низько дозовані оральні контрацептиви та рандомізували для призначення звіробою в дозі 400 або 600 мг/день. Жінки, які отримували звіробій продемонстрували вищий ризик кровотеч в середині циклу, хоча без доказів овуляції (ідентифікували за дозріванням фолікулів та концентрацією в сироватці естрадіолу чи прогестерону), не очікуваних вагітностей не наступило. Нерандомізоване, сліпе, з послідовним лікуванням, дослідження з охопленням 16 жінок призначило низько дозовані контрацептиви з плацебо на два цикли по 28 днів з наступними двома циклами з призначенням оральних контрацептивів зі звіробоєм в дозі 900 мг/день. Протягом лікувальних циклів експозиція норетиндрону та етинілестрадіолу знизилась на 13-15%, кровотеча наростала, ріст фолікулів та овуляція посилювались. Не планованих вагітностей не було. Інше дослідження підтвердило підвищення кліренсу оральних контрацептивів на фоні звіробою.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2019 р.