ГРИЗЕОФУЛЬВІН

Назва англійською мовою: Griseofulvin.

Група/призначення: протигрибкові препарати для системного застосування. Гризеофульвін є антибіотиком, що продукується пліснявим грибком Penicillinum nigricans.

Покази: мікози шкіри, волосся, нігтів.

 Альтернативні назви / синоніми: фульвін, фульвіцин, гризовин, грифульвін.

Діюча речовина: гризеофульвін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний принаймні в І триместрі.

Рекомендації при лактації:  не сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Дані від експериментальних тварин припускають ризик для ембріону/плода, але досвід застосування у людини занадто обмежений для оцінки наслідків такого впливу. Виробник вважає препарат протипоказаним в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Гризеофульвін продемонстрував ембріотоксичність та тератогенність у вагітних мишей, щурів, котів, собак. Хронічне пероральне введення мишам призводило до розвитку пухлин печінки та щитоподібної залози. Щурам щоденно вводили дози 1250-1500 мг/кг, які у 60-75 разів перевищують рекомендовану дозу для людини) від 6 до 15 днів вагітності, що призводило до дефектів хвоста та періодично до екзенцефалії.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: період напіввиведення коливається в межах 9-24 годин. Молекулярна вага припускає плацентарний трансфер протягом вагітності.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 34 новонароджені з впливом гризеофульвіну в І триместрі  (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Всього діагностовано 1 (2,9%) велику вроджену ваду при 1 очікуваній. В цьому проекті специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), з яких не виявлено жодної. Цих даних замало для виведення висновків щодо впливу препарату.

Виходячи з даних дослідження в групі 22 жінок було припущено наявність взаємодії між гризеофульвіном та оральними контрацептивами: транзиторні міжменструальні кровотечі у 15 жінок, аменорея у 5, небажана вагітність у 2 жінок.

Доступний звіт від FDA про два випадки зрощених близнюків серед понад 20000 вроджених вад з відомим впливом медикаментів у І триместрі. Перший  випадок: двійня жіночої статі, зрощена на рівні голови і грудної клітини (craniothoracopagus syncephalus); другий випадок: дицефальні близнюки чоловічої статі, з’єднані в грудній та поперековій частинах з семикамерним серцем. В обох випадках матері приймали гризеофульвін на ранніх термінах вагітності. З точки зору ембріонального розвитку вплив, який порушив поділ мав відбутися до 20-го дня після овуляції. В обох цих випадках жінки приймали тільки один препарат з тих, що наглядаються FDA, а саме гризеофульвін. Частота зрощених близнюків становить 1 випадок на 50000 народжень, а торакопагів – 1 випадок на 250000. Тому автори дійшли висновку про асоціацію з гризеофульвіном. Дослідники від FDA проаналізували дані 55736 народжень в одній географічній популяції за період між 1980 і 1983 роками щодо впливу гризеофульвіну в І триместрі. Серед цих випадків гризеофульвін в І триместрі приймало 37 жінок, 2 з яких народили дітей з вродженими вадами: вроджена вада серця та невідомий дефект відповідно. Частота 5,4% (2 з 37) приблизно відповідала показнику всієї,  групи. В групі 4264 жінок зі спонтанним абортом або загрозою аборту 7 отримали рецепт на гризеофульвін за три місяці до вагітності, що склало відносний ризик 2,5 (95% ДІ 1,01-6,1).

Дослідники ще двох країн також переглянули дані відповідних реєстрів вроджених вад. В угорському реєстрі виявили 39 випадків зрощених близнюків серед 100000 випадків вроджених вад за період 1970-1986 років (гризеофульвін зареєстрований в Угорщині у 1970 році). Жодна з жінок не приймала гризеофульвін. Частота зрощених близнюків в Угорщині становить 1 випадок на 60000 народжень. Також було повідомлено дані моніторингової системи за принципом випадок-контроль за період 1980-1984 років: 6786 випадків вроджених вад, 2 з них з впливом гризеофульвіну: 1) вроджена вада серця (вплив у ІІ і ІІІ триместрах); 2) пілоростеноз (вплив на першому місяці вагітності). Зареєстровано три випадки прийому гризеофульвіну в пізньому ІІ та ІІІ триместрах серед 10962 вагітних контрольної групи. Інший аналіз надано Міжнародною палатою з моніторингу і дослідження вроджених вад розвитку (International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems): не виявлено впливу гризеофульвіну в 47 випадках зрощених близнюків серед 3000000 народжень. Таким чином жодний з аналізів не підтвердив повідомлення FDA про асоціацію гризеофульвіну зі зрощеними близнюками.

Огляд 2003 року дійшов висновку про заборону прийому гризеофульвіну в період вагітності через високий ризик тератогенності та доступність безпечніших альтернатив.

На противагу цьому популяційне дослідження випадок-контроль 2004 року не виявило тератогенного ризику від перорального лікування гризеофульвіном в період вагітності.  Дослідження аналізувало дані угорського наглядового дослідження випадок-контроль вроджених вад за період 1980-1996 років (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Anomalies) та угорського реєстру вроджених вад за період 1970-2002 (Hungarian Congenital Abnormalities Registry). Контрольну групу склали 38151 вагітна жінка, яка народила здорових дітей, а основну – 22843 жінки, які мали плодів або дітей з вродженими вадами. Гризеофульвін використовували 7 жінок (0,03%) основної групи та 24 (0,06%) контрольної. Не виявлено тератогенності гризеофульвіну, також не зафіксовано впливу цього препарату у 55 випадках зрощених близнюків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання гризеофульвіну в період лактації у людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Griseofulvin – Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Griseofulvin. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.

Адаптовано 12.04.2024 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.04.2024 р.