ГЛІБУРИД

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфосечовини другого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний).

Альтернативні назви / синоніми: глібенкламід, мікроназа, гліназа.

Діюча речовина: глібурид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глібурид міг би бути прийнятною альтернативою інсуліну при гестаційному діабеті, але слід враховувати можливу неефективність в контролі захворювання.

Препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Використання глібуриду за 2000-2011 роки у жінок з гестаційним діабетом зросло з <10% до >60%.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату глібурид не був тератогенним у мишей, щурів та кролів при дозах які в 500 разів перевищували рекомендовану для людини. У вагітних щурів глібурид проходив через плаценту до плода (співвідношення плід : мати становило 0,541) у кількості, аналогічній діазепаму (співвідношення плід : мати – 0,641).

Одне дослідження щодо материнсько-плодової фармакокінетики глібуриду у мишей зазначило, що вплив на плід становив менше, ніж 5% материнського з вищою концентрацією на більш пізніх термінах вагітності. Метаболіти у плода не визначалися.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер.

У 2001 році описали кілька факторів (рКа, молекулярна вага, жиророзчинність, період напіввиведення, зв’язування з білками), які перешкоджають глібуриду проникати через плаценту. Короткий період напіввиведення (4 години) та високий рівень зв’язування з білками (99,8%) визнані основними детермінантами обмеження трансплацентарного трансферу.

Дослідження 2006 року з використанням котиледону* перфузованої плаценти людини повідомило про активний транспорт глібуриду з плодової до материнської частини. Це відбувається проти градієнту концентрації, оскільки первинне співвідношення концентрації плід : мати становило 0,92, а далі зменшувалось до 0,31 через 3 години. Дослідники підсумували, що це був перший прямий доказ активного транспорту від плода до матері будь-якого препарату, що застосовується при вагітності.

Вроджені вади розвитку.

Дослідження, опубліковане у 1995 році оцінювало ризик вроджених вад у немовлят матерів з інсуліннезалежним діабетом за період 6 років. Жінок включали до проекту, якщо вони протягом перших 8 місяців вагітності не приймали участі у програмі преконценпійної допомоги і надалі лікувались тільки дієтою (група 1), дієтою та пероральними гіпоглікемічними препаратами, в основному хлорпропамідом, глібуридом, гліпізидом (група 2) або дієтою та екзогенним інсуліном (група 3). 302 жінки народили 332 немовлят (5 пар близнюків та 16 з двома або трьома одноплідними вагітностями за досліджуваний період). Всього 56 (16,9%) дітей мали одну або дві вроджені вади розвитку, з них 39 (11,7%) великі вади (нервової системи, обличчя, серця, великих судин, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелету (включає синдром каудальної регресії). Малі аномалії розвитку включали наступні: аплазія шкіри голови, гідроцеле, складки шкіри в сакральній ділянці. В цьому дослідженні автори трактували великі вроджені вади як або летальні,  або такі, що викликали серйозні проблеми в стані здоров’я, або потребували хірургічної корекції. Наводимо кількість дітей в кожній групі та число великих і малих аномалій: група 1: 25 дітей, 18 (14,4%) великих вад, 6 (4,8%) малих вад; група 2: 147 немовлят, 14 (9,5%) великих вад, 9 (6,1%) малих вад; група 3: 60 дітей, 7 (11,7%) великих вад, 2 (3,3%) малих. Не виявлено статистичної різниці між групами. У 6 дітей (4,1%) з групи 2 та 4 з інших двох груп виявили аномалії вух (включені до групи вад обличчя). Іншою важливою знахідкою цього дослідження була незалежна асоціація між ризиком великих вад розвитку та поганим глікемічним контролем на ранніх стадіях вагітності. Не виявлено асоціації між використанням пероральних гіпоглікемічних препаратів в період органогенезу та вродженими аномаліями, оскільки виявлені аномалії пов’язані з поганим контролем діабету.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 37 новонароджених, які зазнали впливу глібуриду в І триместрі. Зареєстровано 1 (2,7%) велику вроджену ваду розвитку при очікуваних двох – вроджену ваду серця (очікуваних 0,4). Не виявлено вад в 5-ти інших категоріях цього дослідження (полідактилія, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія).

Опубліковане у 2000 році дослідження порівнювало результати вагітностей жінок з гестаційним діабетом при одноплідних вагітностях, яких рандомізували для призначення глібуриду або інсуліну. Більшість жінок (83%) були іспанської національності, головним чином з Мексики. Дослідження не було сліпим. Ціллю лікування було досягнення середньої концентрації глюкози 90-105 мг% та рівнів глюкози натще, препрандіальний, постпрандіальний 60-90, 80-95, <120мг%, відповідно. Всього охопили 404 жінок: 201 з групи глібуриду та 203 – інсуліну. Середня концентрація глюкози перед лікуванням, натще, препрандіальна, постпрандіальна  та глікозильований гемоглобін в групі глібуриду та інсуліну були наступними: 114 проти 116 мг%, 104 проти 108 мг%, 104 проти 107 мг%, 130 проти 129 мг%, 5,7% проти 5,6%, відповідно. Результати орієнтовані на помірну гіперглікемію. Не виявлено істотної різниці між групами в показниках. Середні дози глібуриду та інсуліну становили 9 мг/день та 85 одиниць/день, відповідно. 8 жінок (4%) з групи глібуриду через не досягнення хорошого глікемічного контролю були переведена на інсулін. Під час лікування вищенаведені концентрації глюкози істотно не відрізнялись в двох групах. Також не відрізнявся показник глікозильованого гемоглобіну, визначений в ІІІ триместрі: 5,5% проти 5,4%, відповідно. У 12 рандомізовано вибраних жінок через 8 годин після останньої дози концентрація глібуриду в сироватці коливалась в межах 50-150 нг/мл, в той час як препарат не визначався в пуповинній сироватці.

Дослідження в південній Каліфорнії виявило 20 жінок з діабетом в І триместрі з впливом пероральних гіпоглікемічних препаратів. В половини дітей виявили вроджені вади розвитку, включно з гідроцеле, аномаліями вух, поодинокою пупковою артерією, вадами серця, аномаліями хребців, аненцефалією. В контрольній групі жінок з діабетом частота дітей з вадами склала 15% – істотна різниця. Гіпоглікемічні препарати включали хлорпропамід, толазамід, глібурид (тільки одна дитина з вадою), фенформін. 10 дітей мали різноманітні аномалії, більшість з яких асоціювались з материнським діабетом. Аномалії вух, виявлені у 5 з цих дітей, не часто асоціюються з діабетом. Автори зазначили необхідність проведення додаткових досліджень перед тим, як вести мову про асоціацію. В однієї дитини з пренатальним впливом глібуриду діагностовано аненцефалію, асоційовану з діабетом аномалію.

Мета-аналіз з порівняння пероральних протидіабетичних препаратів, включно з глібуридом, та інсуліну не виявив різниці частоти вроджених вад розвитку.

Гіпоглікемія.

Гіпоглікемія у новонароджених при використанні пероральних гіпоглікемічних препаратів викликає стурбованість – такий побічний ефект може бути важким і тривати кілька днів. Неонатальна гіпоглікемія частіше виникає при лікуванні глібуридом в порівнянні з інсуліном чи метформіном, але відомий слабкий плацентарний трансфер і необхідність пошуку прийнятної та зручної альтернативи інсуліну сприяло використанню глібуриду у вагітних з діабетом. Повідомлення 2012 року виявило зростання ризику гіпоглікемії при будь-якій вагітності, яка потребує фармакотерапію для глікемічного контролю.

Доступні повідомлення про використання глібуриду у всіх термінах вагітності. При цьому глібурид призначався самостійно або в комбінації з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами, наприклад, метформіном. Неонатальна гіпоглікемія (рівень глюкози <25 мг/дл) виявлялась в 4 з 15 (27%) новонароджених з пренатальним впливом глібуриду. Такий несприятливий наслідок спостерігався в 3,5 разів частіше в порівнянні з групою жінок, яких лікували інсуліном. Більш того, в одного новонародженого гіпоглікемія тривала понад 48 годин.

Порівняння з інсуліном.

Інсулін визнано препаратом вибору для лікування вагітних з діабетом. Однак, збільшується кількість повідомлень про успішне використання глібуриду у жінок, в яких розвинувся гестаціний діабет і він не контролювався дієтою. Великомасштабне рандомізоване дослідження 2000 року порівнювало інсулін та глібурид в лікуванні гестаціного діабету (лікування розпочато після 11 тижня вагітності) і виявило аналогічні результати щодо глікемічного контролю та результатів у новонароджених. Глібурид не визначався в пуповинній крові.

Три невеликі дослідження, які порівнювали використання глібуриду та інсуліну при гестаційному діабеті, виявили, що ризик макросомії може бути вищим на фоні глібуриду.

Одне з найбільших досліджень на основі 2000 рандомізованих попередніх відзначило, що рівень невдач у лікуванні глібуридом був вищим, ніж повідомлялось раніше, на думку авторів, терапія глібуридом асоціювалась з підвищеним рівнем прееклампсії та частішою потребою в фототерапії для немовлят. Однак, інше дослідження не виявило різниці в частоті прееклампсії при порівнянні глібуриду з інсуліном.

Мета-аналіз 9 досліджень (1 рандомізоване, 4 проспективні когортні, 1 випадок-контроль, 3 ретроспективні когортні) дійшов висновку, що використання глібуриду для гестаційного діабету не асоціювався з підвищеним ризиком макросомії (співвідношення шансів 1,07; 95% ДІ 0,78-1,47), різницею ваги новонароджених (20,46 грам; 95% CI -34,90 до 75,82 грам), різницею в гестаціному віці при народженні (0,95; 95% CI 0,43-2,09) чи підвищенням ризику неонатальної гіпоглікемії (1,24; 95% CI 0,91-1,69). Дослідження виявило на 50% більше гіпоглікемії з потужністю 90%.

Група вчених також досліджувала частоту асимптоматичної гіпоглікемії у пацієнтів, лікованих інсуліном та глібуридом, визначивши, що таке явище частіше виникає при лікуванні інсуліном.

Повідомлення 2012 року інформує про вищий рівень індукованої вагітністю гіпертензії та неонатальної гіпербілірубінемії при лікуванні глібуридом в порівнянні з інсуліном.

Проводилось дослідження в групі жінок з гестаційним діабетом, які не відповідали на дієту. 32 жінки отримували інсулін, а 32 – глібурид. В обох групах досягнуто глікемічного контролю (97,0%  в групі інсуліну; 93,8% в групі глібуриду) приблизно в один час. Пацієнтки, яких лікували глібуридом не були адекватно контрольовані і їх перевели на інсулін. Не виявлено різниці фетальних та материнських ускладнень між двома групами. Інше дослідження вивчало вплив глібуриду з дієтою і повідомило про покращення глікемічного контролю при гестаціному діабеті, але без покращення результатів вагітностей для матері та плода.

Повідомляється про підвищену потребу в інтенсивній неонатальній допомозі, підвищений ризик респіраторного дистресу, гіпоглікемії, пологових травм, макросомії (збільшення розмірів для гестаціного віку) у новонароджених від матерів, які при вагітності отримали рецепт на глібурид в порівнянні з тими, хто отримав рецепти на інсулін. Не виявлено підвищеного ризику передчасних пологів, жовтяниці, потреби в кесаревому розтині.

Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень щодо лікування гестаційного діабету глібуридом, інсуліном, метформіном дійшов висновку, що глібурид призводить до неонатальних результатів гірших, за асоційовані з інсуліном та метформіном. Препарат асоціювався з вищою вагою новонароджених, макросомією, неонатальною гіпоглікемією при порівнянні з інсуліном. При порівнянні з метформіном глібурид асоціювався зі збільшенням набирання ваги матерями, вищою вагою новонароджених, макросомією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження 2005 року визначало рівень глібуриду в грудному молоці 11 жінок в період лактації, 3 з яких годували дітей. Аналіз проводився в 2 різних лабораторіях. З 8 жінок, які не годували дітей, 6 отримали одноразово 5 мг препарату, а 2 – 10 мг. Глібурид не виявлявся в молоці (рівень визначення 0,005 мкг/мл). При постійній дозі глібуриду (5 мг щоранку протягом 4-7 днів) він також не визначався. У двох з трьох дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень глюкози в крові був нормальним (в третьої дитини не визначався, бо вона отримувала додаткове харчування).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у щурів та кролів при використанні доз, які у 500 разів перевищують рекомендовану для людини, не спостерігали порушень фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 07.11.2017 р.