КОРТИЗОН

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: як замісна терапія при хронічній наднирниковій недостатністі (хворобі Аддісона*, гіпокортицизмі після двобічної тотальної адренектомії, гіпопітуітаризмі з вторинним гіпокортицизмом, вродженій гіперплазії кори наднирників**) в поєднанні з мвнералокортикоїдами. За іншими показами, характерними для глюкокортикоїдів на сьогодні не призначається.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: кортизон.

Рекомендації при вагітності:

Дані отримані у людини припускають ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кортизон є природним глюкокортикоїдом. Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плода.  Кортизон може призначатися при лактації. Вважається, що кортизон є як попередником, так і метаболітом кортизолу, основного глюкокортикоїду кори наднирників.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин високі дози кортизону спричиняють тератогенні ефекти. Кортизон та інші кортикостероїди спричиняють розщілини піднебіння у мишей, щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кортизон проникає через плаценту. 6 вагітних  безпосередньо перед кесарським розтином отримали безперервну внутрішньовенну інфузію суміші радіоактивних гідрокортизону та кортизону.  Вимірювали рівні гормонів у матерів та новонароджених і виявили, що 75% гідрокортизону у плода був ендогенним, в то час, як більша кількість кортизону отримана від матері.

На противагу даним, отриманим в експериментальних тварин, Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не знайшов асоціації між вживанням препарату в І триместрі 34 жінками та вродженими вадами.

Повідомляється про 35 народжень з впливом кортизону в І триместрі, серед яких було виявлено 9 вроджених вад (8 описано): катаракта, циклопія, дефект міжшлуночкової перетинки, гастрошиз, гідроцефалія, розщілина губи, коарктація аорти, клишоногість, крипторхізм. Жодна з вад не була очевидною для глюкокортикоїдів.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням кортикостероїдами. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та цими препаратами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів відмічає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Різні повідомлення описують вроджені вади розвитку у новонароджених, які зазнали впливу кортикостероїдів разом з іншими препаратами або самостійно. Нижче наводяться окремі випадки з різних повідомлень.

1. Так, коротке повідомлення 1953 року інформує про 4 немовлят з наступними вродженими вадами розвитку: клишоногістю, коарктацією аорти, катарактою, гіпоспадією, матері яких отримували в І триместрі кортизон від нудоти та блювоти.
2. Мікроцефалію виявили у новонародженого, чия мама отримала 2 внутрішньовенні 100 мг дози гідрокортизону та одну внутрішньом’язову дозу прокаїну пеніциліну (бензилпеніцилін) на 8 тижні вагітності.
3. У 1973 році опубліковано інформацію про випадок циклопії у хлопчика, мама якого лікувалась від діареї, лихоманки та макульозно-папульозної висипки високими дозами кортизону (не уточнено дозу), прокаїн пеніциліном, натрію саліцилатом у терміні 4 тижнів. Це немовля померло через 5 хвилин після народження; на додаток до циклопії виявлено відсутність носа, низько розміщені вуха; при аутопсії головний мозок зменшений та деформований. При цьому у матері були підвищені титри імуноглобулінів до краснухи, хоча підтвердити цей діагноз не вдалося. Більш того, симптоми новонародженого не відповідали описаним при синдромі вродженої краснухи.
4. У короткому повідомленні 1965 року описано 2 немовлят з вродженими вадами розвитку, одне з гастрошизисом, інше – з гідроцефалією. Їхні мами приймали кортизон для лікування виразкового коліту та бронхіальної астми, відповідно.
5. Двобічну ядерну катаракту виявили у хлопчика, мама якого протягом вагітності вживала преднізон (15-60 мг/день) для лікування хвороби Крона. Крім того, високі (не уточнені) дози кортизону було додано з 6 місяця вагітності.

Про перший випадок розщілини піднебіння у дитини від матері, яка лікувалась кортизоном повідомлено у 1956 році. 30-річна жінка з ідіопатичною стеатореєю приймала 100 мг кортизону тричі на день, починаючи з 38 дня вагітності. Дозу поступово знижували, а у 9 тижнів діагностували вагітність і взагалі відмінили препарат. Жінка народила мертвонародженого хлопчика з розщілиною піднебіння. Причиною смерті вважалась внутрішньоматкова гіпоксія.  Про другий випадок також повідомили у 1956 році. Жінка з дисемінованим червоним вовчаком отримувала перорально 100 мг/день кортизону та толазоліну (400 мг/день, вазодилятатор). Народився недоношений хлопчик у терміні 35-36 тижнів вагою 1,22 кг із затримкою розвитку, який мав розщілину піднебіння і помер на 14 день від пневмонії. У 1962 році інформували про немовля з розщілиною піднебіння, мама якого протягом перших 6 місяців вагітності приймала кортизон в дозі 62,5 мг/день.

Інформація від MADRE (Malformation Drug Exposure surveillance – проект з нагляду за вродженими вадами внаслідок впливу ліків) опублікована у 1994 році. Це частина проекту International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems (Міжнародна система моніторингу вроджених вад розвитку), в якому порівнювалась частота вроджених вад при дії ліків в І триместрі в 6 країнах (Австралія, Франція, Ізраїль, Італія, Японія, Південна Америка) за 2-річний період (1990-1991 роки). Всього виявлено 1448 немовлят з вродженими вадами, з них 7 – з орофаціальними розщілинами (5 розщілин губи та 2 піднебіння), які зазнали впливу кортикостероїдів. База даних  MADRE знову була використана при дослідженні випадок-контроль у 2003 році за 13-річний період (1990-2002), всього описано 11150 немовлят з вродженими вадами (включаючи народжених живими, мертвонароджених та перервані вагітності). Ретельно розглядались випадки орофаціальних розщілин, всього таких  було зареєстровано 9: 2 розщілини піднебіння та 7 розщілин губи з або без розщілини піднебіння.

Іспанське дослідження випадок-контроль від спільного проекту дослідження роджених вад (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) охопило понад 1,2 млн. народжених живими за період 1976-1995 років. Ціллю дослідження було з’ясувати, чи вживання кортикостероїдів у І триместрі спричиняє орофаціальні розщілини. Аналіз враховував також наступні фактори: куріння, гіпертермію у матері, наявність розщілин у родичів 1 ступеня, вживання в І триместрі інших ліків (антиконвульсантів, бензодіазепінів, метронідазолу, статевих гормонів). Всього виявлено 1184 випадки несиндромальних розщілин, з них 5 (0,42%) зазнали впливу кортикостероїдів у І триместрі.  Серед контрольної групи з 31752 новонароджених 36 (0,11%) знаходились під впливом кортикостероїдів у І триместрі. При врахуванні всіх факторів (з аналізу виключили випадок розщілини м’якого піднебіння) була визнана асоціація кортикостероїдів із розщілинами губи з або без розщілини піднебіння (співвідношення шансів 6,64; 95% ДІ 1,46-30,18; р=0,014). Це були наступні препарати: гідрокортизон (1 випадок, 40 мг/день протягом вагітності), преднізон (2 випадки 15-30 мг/день в І триместрі), тріамцинолон (1 випадок, 8 мг /день, на 2-му місяці вагітності).

У 1997 році опубліковано результати великого дослідження випадок-контроль, яке охопило 1923413 народжень за період 1980-1994 років і проводилось в Угорщині (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Anomalies). Всього виявлено вроджених вад 20830, з них 322 (1,55%) дитини зазнали впливу  системних кортикостероїдів (всі крім 4 – перорально). В контрольну групу включили 35727 здорових немовлят, 503 (1,41%) з яких зазнали впливу кортикостероїдів (крім 3 – всі перорально). В 73-х (0,35%) випадках основної групи та 118 (0,33%) контрольної застосовували мазь. Спрей із вмістом кортикостероїдів використовували 8 жінок (0,04%) основної  та 11 (0,03%) контрольної груп. Останні випадки виключили з основного аналізу через малочисельність. Показами до призначення кортикостероїдів в І триместрі були бронхіальна астма, лихоманка, ревматоїдні порушення, субфебрилітет, а місцево – для уражень шкіри. Щодо системних препаратів, то це в основному були дексаметазон та преднізолон в обох групах. Жодна жінка з обох груп не отримала системний гідрокортизон, а кортизон призначили 15 та 22 жінкам в основній та контрольній групах відповідно. Гідрокортизонову мазь використовували в 24 та 32 випадках відповідно. Не виявлено асоціації з вродженими вадами розвитку при вживанні кортикостероїдів на 2 та 3 місяцях вагітності або протягом всього І триместру. Щодо вживання препаратів у 1 місяці вагітності, то тут виявлено 3 розщілини губи з або без розщілини піднебіння та множинні вади розвитку. Проте в цей період, півмісяця до запліднення та перша половина 1-го місяця вагітності (процес преімплантації та імплантації), кортикостероїди не можуть призводити до формування вроджених вад, бо це є до критичного періоду розвитку вад.

Дослідження випадок-контроль, проведене Каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552601 народження за період  1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7 та 3,8 років після пологів в основній та контрольній групах відповідно. Інформація отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%).  Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди: одна – гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів складає 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння – 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Дослідження 2002 року використало базу даних данських реєстрів виписаних рецептів та народжень для з’ясування зв’язку між місцевими кортикостероїдами та вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. 363 жінки отримали рецепт за 30 днів до запліднення або при вагітності. В І триместрі використали препарат 170 жінок, частота вад в цій групі склала 3 (1,8%) в порівнянні з 3,6%  в контрольній групі жінок, які не отримували жоден рецепт. В групі, де кортикостероїди вживались в будь-який термін вагітності, не виявлено   асоціації з вродженими вадами.

У 2004 році ізраїльська тератологічна інформаційна служба виявила і проводила спостереження за 311 вагітностями з використанням системних кортикостероїдів. Результати щодо вроджених вад були наступними: 4,6% та 2,6% в основній та контрольній групах відповідно, що не склало великої різниці. В основній групі не реєстрували орофаціальних розщілин. Знайдено суттєву різницю між групами в частоті самовільного переривання вагітності (11,5% проти 7,0%) та передчасних пологів (22,7% проти 10,8%). Більше того, немовлята основної групи мали нижчу середню вагу (3080 проти 3290 г).

Дані отримані в експериментальних тварин та клінічні спостереження припускають, що пренатальний вплив глюкокортикоїдів може затримувати розвиток плода та призводити до зростання частоти новонароджених з низькою вагою. В деяких випадках такі результати були наслідком основного захворювання, для лікування якого і призначалися глюкокортикоїди. Інші дослідники спостерігали високу частоту зниження ваги плодів у пацієнток після трансплантації нирки, лікованих глюкокортикоїдами, незважаючи на хорошу функцію трансплантату та нормальний або незначно підвищений кров’яний тиск. Одне з повідомлень інформує про зростання мертвонароджуваності при лікуванні аналогом кортизону преднізолоном, але багато інших досліджень описали успішні вагітності у жінок, які приймали кортизон або інші глюкокортикоїди до вагітності або протягом вагітності.

Існує стурбованість щодо можливості маніфестації токсичних проявів  глюкокортикоїдів у плодів, які зустрічаються у дорослих. Катаракта іноді зустрічається у дорослих, яких лікують глюкокортикоїдами, і в одного немовляти також була виявлена катаракта (преднізон). Пригнічення імунної системи є загальним ефектом глюкокортикоїдів. Описано випадок імуносупресії тривалістю 15 тижнів після народження в немовляти, мама якого отримувала високі дози преднізолону та азатіоприну (імуносупресор), проте в нього не було лімфопенії та зниження рівнів імуноглобулінів, що часто зустрічаються при аналогічній терапії в немовлят.

Створено реєстр для спостереження за вагітностями з прийомом кортизону для лікування аутоімунних захворювань, за інформацією можна звертатись за наступною адресою: http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні в період лактації невелика кількість кортикостероїдів проникає в грудне молоко. Хоча інформація про застосування кортизону при лактації відсутня, до прикладу, Американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Що стосується преднізолону, то деякі клініцисти рекомендують при прийомі високих до припинити вигодовування на 4 години.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.09.2015 р.