БУСУЛЬФАН

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Покази: лікування лейкемії та при підготовці до трансплантації кісткового мозку.

Альтернативні назви / синоніми: мілеран, мітосан.

Діюча речовина: бусульфан.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При використанні в період органогенезу є тератогеном для людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

На додаток до токсичності для кісткового мозку бусульфан пошкоджує ембріональні клітини мишей та людини, можливо, за рахунок незворотного пригнічення синтезу ДНК. Разові дози бусульфану у вагітних щурів призводили до зростання частоти деформацій кінцівок (променевої / великої гомілкової кісток).

В експериментальній тератології найвідомішим ефектом бусульфану є токсичність для примордіальних зародкових клітин. Введення бусульфану в пташині яйця зменшувало виживання, але серед тих, що вижили, в багатьох самок та самців в гонадах не вистачало зародкових клітин. Аналогічний ефект у щурів використали для вивчення важливості зародкових клітин для функції гонад.

Звичайний метод деплеції зародкових клітин полягає у призначенні бусульфану в дозі 10 мг/кг особинам на 12 чи 13 дні гестації, але лікування на пізніших термінах вагітності також викликало зниження виживання зародкових клітин у потомства. У потомства жіночої статі лікованих щурів змінювалась кількість ооцитів, фолікули не були нормальними, а функція гормонів зниженою. У самців спостерігали нормальну структуру яєчок, але при цьому зменшену кількість клітин Сертолі та Лейдига та відсутність сперматогенезу.

При введенні препарату інтраперитонеально в дозі 10 мг/кг у потомства щурів виявляли мікроцефалію та мікрофтальмію. Проте такий шлях введення не використовується у людини.

Експериментальні тварини також продемонстрували гонадальну токсичність при постнатальному впливі бусульфану. У самців мишей та щурів відзначали зворотне ураження сперматогенезу зі зменшенням елементів яєчок, інших, ніж зародкові клітини.

Бусульфан особливо токсичний для стовбурових клітин. Незважаючи на теоретичну чутливість цих клітин до генетичних пошкоджень, в спермі не виявляли ефекту домінантних летальних мутацій після відновлення від лікування бусульфаном. На противагу цьому, лікування бусульфаном сперматид та ранніх сперматозоїдів у мишей призводило до зростання частоти домінантної летальності*.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про ряд випадків використання бусульфану при вагітності у людини. Так, Schardein надає інформацію про 4 плодів/дітей з вродженими вадами після лікування матерів бусульфаном. Це були наступні вроджені вади:

• Затримка розвитку, розщілина піднебіння, мікрофтальмія, гіпоплазія яєчників, помутніння рогівки, слабо розвинуті зовнішні геніталії;
• Абортус з неуточненими вадами;
• Абортус на 6 тижні з мієлошизисом;
• Дитина із затримкою розвитку, агенезією однієї нирки, кальцифікацією печінки.

Матері в деяких з випадках приймали іншу протипухлинну терапію або радіацію.

Повідомляється про використання бусульфану при 49 вагітностях, при 31 з них – в І триместрі. Також до нижченаведеного аналізу включено 8 раніше описаних випадків. В 6 немовлят виявлено наступні аномалії (на додаток до 4, описаних вище): аномальна девіація лівої долі печінки, дводольова селезінка, ателектаз легень; пілоростеноз; затримка внутрішньоутробного розвитку, лівобічний гідронефроз та гідроуретер, відсутні права нирка та уретер, субкапсулярна кальцифікація печінки. Цю останню дитину на 39 тижні народила жінка з хронічним гранулоцитарним лейкозом, яка з 20 тижня вагітності отримувала бусульфан та алопуринол (порушує синтез сечової кислоти). Причина вроджених вад розвитку достеменно невідома, оскільки їх формування передувало початку терапії, однак, затримка розвитку, як вважається, спричинена бусульфаном.

Згідно з одним рев’ю 40% немовлят з пренатальним впливом протипухлинних препаратів мають малу вагу. Це не пов’язано з терміном впливу.

Довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу бусульфану в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, кілька немовлят знаходились під спостереженням до 10 років без виявлення несприятливих наслідків. Більш того, рев’ю 1994 року дійшло висновку, що вплив бусульфану після І триместру супроводжується вже нижчим ризиком вроджених вад.

Повідомляється і про успішні вагітності з попереднім або безпосереднім при вагітності впливом бусульфану.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Через потенційну токсичність препарату для немовляти він протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При використанні комбінації бусульфану з циклофосфамідом (“little” Bu–Cy; бусульфану 16 мг/кг, циклофосфаміду 120 мг/кг) в дорослих при підготовці до трансплантації кісткового мозку відзначали відносно високий рівень відновлення фертильності.

Хіміотерапевтичне лікування бусульфаном дітей та підлітків може асоціюватись з наступною гонадальною недостатністю. Дівчата страждали більше, ніж хлопці, аменорея була звичним наслідком терапії. Оваріальна токсичність була транзиторною, повідомляється про вагітність, яка наступила через рік після діагностики гіпргонадотропної оваріальної недостатності в молодої жінки, яка отримувала бусульфан з приводу лейкозу. Вагітність перебігала нормально, народилась здорова дитина.

В жінок із збереженою нормальною оваріальною функцією після високих доз бусульфану був підвищений ризик виникнення передчасної менопаузи в подальшому. У чоловіків наступає повне відновлення сперматогенезу після лікування бусульфаном.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2017 р.