Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми:

Віродін, індивір-400, кріксіван.

Діюча речовина: індінавір.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При лікуванні вагітних щурів та кролів спостерігали зростання частоти несприятливих результатів вагітностей при дозах, які були нижчими за застосовувані у людини. Індінавір може спричиняти зростання частоти вроджених вад у щурів. Дані про застосування у людини дуже обмежені, щоб робити висновки щодо таких наслідків, але проникнення через плаценту здається низьким.

У грудні 2004 року інструкція до препарату була змінена: не рекомендовано вживати при вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження у щурів та кролів, результати яких зазначені в інструкції, не продемонстрували зростання частоти вроджених вад, зниження ваги плодів та їх виживання при дозах до  640 та 240 мг/кг/день відповідно. Ці рівні доз порівняльні з рекомендованими для людини. У щурів при дозах від 160 мг/кг/день спостерігали додаткові та шийні ребра. У кролів трансфер препарату до плаценти був низьким і ця тварина не є хорошою моделлю для розрахунку ризику.  У щурів, навпаки, трансфер був високим.

Дослідження у вагітних щурів продемонструвало незначне зростання частоти скелетних аномалій при материнській дозі 500 мг/кг на 6-15 дні вагітності. Ці зміни полягали у порушенні оссифікації, які також були присутні і в контролі. При дозі 1000 мг/кг на 9-11 дні гестації виявляли анофтальмію у 7 щуренят (3%) в 2 з 19 виводків. Ці знахідки не були статистично суттєвими, проте автори вважають їх важливими, оскільки ця аномалія рідко зустрічається в контрольній групі щурів в даній лабораторії.

Препарат проникає через плаценту, він виявлявся у плазмі плодів щурів, кролів, собак та мавп. У мавп рівень препарату в плазмі становив 1-2 % від материнського рівня через годину після прийому в ІІІ триместрі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Концентрація індінавіру була нижча від рівня вимірювання в пуповинній крові при 21 вагітності, що припускає низький трансфер препарату в пізніх термінах.

Повідомляється про 6 ВІЛ-позитивних вагітних, які отримували індінавір та інші антиретровірусні препарати протягом вагітності. Одна вагітність ускладнилась гіпертензією і,  відповідно, пологами у терміні 32 тижнів. Жінка приймала індінавір тільки на першому місяці вагітності.

Досвід одного з перинатальних центрів в лікуванні ВІЛ-інфікованих вагітних підсумовано в статті 1999 року. 55 жінок отримували 3 або більше антивірусних препаратів, з них 39 інгібітори протеази, а 5 – індінавір. Зареєстровані наступні результати: 2 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 27 новонароджених, 5 незакінчених вагітностей. Одній жінці відмінили індинавір через обструкцію сечоводу, а іншій – не уточнений препарат через початок гестаційного діабету. Жодний з новонароджених не був ВІЛ-позитивним, не мав вроджених вад чи ускладнень.

У 2000 році опублікували наступні результати ретроспективного дослідження вагітностей з вживанням інгібіторів протеази: 92 народжених живими від 89 жінок (2 пари близнюків) в 6 медичних центрах. Нежиттєздатна дитина, народжена на 22 тижні померла. При більшості вагітностей використовували монотерапію. Серед інгібіторів протеази, які приймали жінки були наступні: індинавір (N=23), нелфінавір (N=39), ритонавір (N=5), саквінавір (N=34). Лікування розпочато до вагітності у 18 випадках, в І, ІІ та ІІІ триместрах у 12, 44, 14 випадках відповідно, в одному випадку початок лікування невідомий. Разом з інгібіторами протеази призначали  4 препарати групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази*: диданозин, ламівудин, ставудин, зидавудин. Найчастіша комбінація була ламівудин та зидавудин (65% жінок). Спостерігали наступні наслідки лікування у жінок: анемія помірна (N=8), виражена анемія (N=1), тромбоцитопенія (N=1). Гестаційний діабет виявили у  3 жінок (3,3%) – на рівні показника в групі жінок без впливу препаратів – 2,6%. В однієї жінки розвинулась післяпологова кардіоміопатія і вона померла через 2 місяці після народження двійні; причина смерті фактично невідома. Щодо немовлят, то у них не спостерігали несприятливих наслідків крім описаних раніше у дітей ВІЛ-позитивних жінок: анемія (12%), гіпербілірубінемія (6%, крім індинавіру), мала вага (20,6%). Частота передчасних пологів – 19,1 %, близька до очікуваної. Відсоток дітей, інфікованих ВІЛ  складав 0 (95% ДІ 0-3%).

У 2014 році французьке пренатальне когортне дослідження повідомило про зростання загальної частоти вроджених вад серед 350 вагітностей з вживанням індінавіру (співвідношення шансів 1,66, 95% ДІ 1,09-2,53). Виявлено 27 немовлят з вродженими вадами (7,7%). Частота вад голови та шиї була підвищена у народжених живими, перерваних самовільно та медичних абортах.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією, включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази, самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо індінавіру, то він приймався в 436 випадках, з них 276 – в І триместрі, 160 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 9 вроджених вад розвитку (6 з впливом в І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання індінавіру при лактації, його молекулярна вага припускає проникнення через плаценту. У щурів препарат проникає в молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Репродуктивні дослідження у щурів, зазначені в інструкції до препарату, не виявили негативного впливу на фертильність у самок та самців при дозі до 640 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Непептидний інгібітор протеази ВІЛ-1, інгібує реплікацію вірусу шляхом попередження дозрівання вірусних частинок.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, особливо з ритонавіром. Типранавір та ритонавір поєднують, оскільки типранавір первинно метаболізується CYP3A*, а ритонавір інгібує CYP3A, що суттєво підвищує концентрацію типранавіру в плазмі (дарунавір та лопінавір також комбінуються з ритонавіром для цих цілей). В присутності ритонавіру метаболізм є мінімальним.

Альтернативні назви / синоніми: аптивус.

Діюча речовина: типранавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плод. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При введенні вагітним щурам на стадії раннього ембріонального розвитку дози 500/200 мг типранавіру/ритонавіру двічі на день, яка приблизно відповідає рекомендованій для людини, не виявлено порушень. Не виявлено тератогенних наслідків у щурів та кролів при введенні типранавіру в дозах 1,1 та 0,1 від рекомендованої для людини, відповідно. Токсичність для плодів щурів (затримка оссифікації грудини та зменшення ваги) спостерігали при дозі 0,8 та вищій від рекомендованої для людини. Ця ж доза викликала затримку розвитку у щуренят при подальших спостереженнях та материнську токсичність. У щурів та кролів не спостерігали наслідків у плодів та токсичності при дозах 0,2 та 0,1 від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи типранавір проникає через плаценту. Його молекулярна вага, мінімальний метаболізм, період напіввиведення це припускають, проте високий рівень зв’язування з білками  буде обмежуючим фактором.

Повідомляється про 33-річну вагітну в терміні 27 тижнів з резистентною до медикаментів ВІЛ-інфекцією. Вона отримувала наступні препарати: ставудин, тенофовір, лопінавір/ритонавір (всі противірусні препарати для лікування ВІЛ інфікованих у складі комбінованої антиретровірусної терапії), але ефект був слабкий. Терапію змінили на зидовудин, ламівудин, абакавір, тенофовір, енфувіртид (всі противірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої антиретровірусної терапії) та типранавір/ритонавір. Пацієнтку госпіталізували в спеціалізований центр, у терміні 34 тижнів збільшили дозу зидовудину. Шляхом кесарського розтину народилась здорова дитина. Жодних доказів ВІЛ не виявлено при народженні та у віці 6 і 26 місяців.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з 41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо типранавіру, то було виявлено 5 випадків вроджених вад (4 в І триместрі, 1 в ІІ-ІІІ) в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікуванням типранавіром при лактації. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, період напіввиведення (6 годин) припускають, що препарат проникає в грудне молоко. Наслідки цього для немовлят невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів не виявлено порушення фертильності при дозах, близьких до рекомендованих для людини 500/200 мг типранавір/ритонавір двічі на день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Крім переважної дії на зворотну транскриптазу і ДНК-полімеразу вірусів імунодефіциту людини, пригнічує клітинні ДНК-полімерази β і γ, а також значно знижує синтез мітохондріальної ДНК. Зазначені особливості фармакодинаміки дозволяють використовувати препарат для терапії ВІЛ-інфекції при набутій резистентності вірусів до зидовудину.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої антиретровірусної терапії у дорослих та дітей при виражених клінічних проявах інфекції або після тривалої терапії зидовудином.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК  або  РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B.

Інші препарати цієї групи: зидовудин, абакавір, диданозин, ламівудин, зальцитабін.

Альтернативні назви / синоніми: зерит.

Діюча речовина: ставудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані з експериментів у тварин, не очікується зростання частоти несприятливих результатів вагітностей. Дані про застосування при вагітності у людини дуже обмежені, щоб оцінювати результати, але припускається асоціація з мітохондріальними захворюваннями.  Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності у ВІЛ-позитивних жінок.

В комбінації із зидовудином не призначається, бо останній може блокувати перетворення ставудину в активну форму (ставудину трифосфат) і зменшувати ефективність лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у макак, на плацентах та клінічні повідомлення зазначають, що препарат пасивно проникає через зрілу плаценту. Вплив на ембріони мишей на ранніх термінах вагітності, що створює концентрацію 10 мкМ, пригнічує розвиток до стадії бластоцисти. Згідно з інструкцією до препарату ставудин не порушує фертильності у щурів при дозі, яка у 200 раз перевищує рекомендовану для людини. Тератологічні дослідження у щурів та кролів з досягненням концентрації у 400 та 180 разів вищої за такий показник у людини відповідно не продемонстрували зростання частоти вроджених вад. При високих дозах у щурів спостерігали незначне зростання неонатальної смертності та мінімальну затримку оссифікації скелету. Ці зміни узгоджуються із загальною токсичністю, хоча в інструкції не повідомляється про материнську токсичність препарату. Дослідження на щурах, проведене в Бразилії, не виявило зростання частоти вроджених вад при пренатальному призначенні ставудину.

Призначення ставудину в комбінації з ламівудином вагітним та новонародженим мавпам перші 6 тижнів життя викликало мітохондріальне ураження мозку, печінки, скелетних м’язів, що виявлялось при народженні та у віці 1 року.  Дорослі особини отримували ставудин в дозі 9 мг/день протягом 10 тижнів та ламівудин 24 мг/день протягом 4 тижнів, а потомство – ставудину 0,6-1 мг/день та лавудину 2-3 мг/день протягом 6 тижнів.  Роль ставудину в спричиненні таких наслідків незрозуміла, однак, автори вважають, що така токсичність є спільною для всіх нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проспективне когортне дослідження 2010 року виявило понад 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали пренатального впливу різних нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Зареєстровано значно вищий рівень мітохондріальної дисфункції у дітей, які отримували ставудин (3,44, 95% ДІ 1,91-6,20) та комбінацію ставудину з диданозином (2,23, 95% ДІ 1,19-4,21).

Французьке дослідження не виявило зростання частоти вроджених вад у дітей, народжених жінками, які отримували ставудин при вагітності. Розглядали окремо вплив препарату в І триместрі (1,33, 95% ДІ 0,97-1,81) та разом в ІІ-ІІІ триместрах (1,26, 95% ДІ 0,64-2,47).

Також повідомляється про призначення ставудину при вагітності та одноразову дозу невеликій групі новонароджених без видимої токсичності.

Описано 2 ВІЛ-позитивних жінок, які отримували ставудин разом з іншими антиретровірусними препаратами. Один з 2 новонароджених був малим для гестаційного віку, обидва ВІЛ-негативні.

В одному випадку ставудин асоціювали з пологовою гарячкою у ВІЛ-позитивної жінки без ознак мікробної інфекції.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ставудину, то він приймався в 962 випадках, з них 771 – в І триместрі, 191 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 25 вроджених вад (19 з впливом препарату в І триместрі, 6 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

На основі 3 летальних випадків лактоацидозу у вагітних, яких лікували комбінацією ставудину та диданозину, 5 січня 2001 року було зроблено попередження для лікарів про підвищений ризик ураження печінки та підшлункової залози на фоні лікування цими препаратами. Крім летальних випадків постмаркетингові спостереження повідомляють про панкреатит при вживанні цих препаратів при вагітності.

Дані дослідження випадок-контроль, проведені у Південній Африці, які аналізували симптоматичну гіперлактатемію та лактоацидоз у жінок, що отримують антиретровірусну терапію, пропонують уникати призначення ставудину жінкам з надмірною вагою.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її протягом вагітності і незалежно від попередніх препаратів зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Середня концентрація ставудину в цілісному грудному молоці становить 151 нг/мл в порівнянні з 86 нг/мл у плазмі. Дослідники вважають цей рівень клінічно несуттєвим. Дослідження в Малаві визначило співвідношення препарату в молоці:плазмі – 1,0.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, за умови наявності альтернативного безпечного харчування.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Механізм дії подібний до 4 інших інгібіторів протеази: ампренавіру, індінавіру, нелфінавіру, саквінавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ-протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типу.

Альтернативні назви / синоніми: норвір.

Комбіновані препарати, які містять  ритонавір та лопінавір: алувіа, калетра*,  лопіцип, ритам-здоров’я, ритоком, ритопін.

Ритонавір призначається разом з іншими препаратами, оскільки він  пригнічує фермент другої сполуки, який метаболізує інші інгібітори протеаз. Таке пригнічення призводить до вищої концентрації в плазмі інших препаратів, що дозволяє знизити дозу та частоту введення останніх.

Ритонавір входить до складу комбінованих препаратів – противірусних засобів прямої дії для лікування вірусного гепатиту С – разом з омбітасвіром, паритапревіром – Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK); Technivie (омбітасвір, паритапревір, ритонавір); вієкіракс (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Viekirax), вільвіо (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Vylvio).

Комбінований препарат паксволід (ритонавір та нірматрелвір) використовується для лікування COVID-19.

Діюча речовина: ритонавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода. Не слід призначати вагітним пероральні розчини, бо вони містять приблизно 43% етанолу та 27% пропіленгліколю.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плоду. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не зазначали зростання частоти вроджених вад. У щурів спостерігали зростання частоти резорбції, зниження ваги та затримку осифікації при дозах, які викликали материнську токсичність і досягали 30% концентрації, отриманій при рекомендованій дозі для людини. При 22% рівні концентрації (від рекомендованої для людини) спостерігали незначне зростання частоти крипторхізму, проте статистична значимість цієї знахідки не відома. У кролів материнська токсичність спостерігалась при дозі в 1,8 разів вищій від рекомендованої для людини, що спричиняло зростання частоти резорбції, зменшення розмірів та ваги плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Окремі когортні дослідження повідомили про асоціацію між вживанням комбінованої ВІЛ-терапії, включаючи інгібітори протеази, та зростанням частоти передчасних пологів, а інша група досліджень таких даних не підтверджує.

Французькі дослідники у 2011 році повідомили про дисфункцію наднирників у немовлят від ВІЛ-інфікованих матерів, які отримували лопінавір/ритонавір при народженні та в середньому до 30 днів. Всі доношені діти не мали симптомів порушення, а в 3  недоношених спостерігали загрозливі для життя симптоми наднирникової недостатності, включаючи  гіпонатріемію та гіперкаліемію, в 1 випадку – кардіогенний шок. Всі симптоми зникли після припинення лікування лопінавіром/ритонавіром. Автори вважають, що це може бути пов’язано з пропіленгліколем, який призводить до таких наслідків у недоношених дітей. Точніша інформація про вроджені вади в цьому реєстрі недоступна.

Дослідження в Уганді про вживання ритонавіру виявило плацентарний трансфер препарату від помірного до значного, але малий при грудному вигодовуванні.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ритонавіру: він приймався в 2552 випадках, з них 1000 в І триместрі, 1552 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 61 вроджену ваду (22 з впливом препарату в І триместрі, 39 – в ІІ-ІІІ триместрах).

Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавіру. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Досвід одного з перинатальних центрів в лікуванні ВІЛ-інфікованих вагітних підсумовано в статті 1999 року. 55 жінок отримували 3 або більше антивірусних препаратів, з них 39 інгібітори протеази, а 6 – ритонавір. Зареєстровані наступні результати: 2 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 27 новонароджених, 5 незакінчених вагітностей. Одній жінці відмінили індинавір через обструкцію сечоводу, а іншій – неуточнений препарат через початок гестаційного діабету. Жодний з новонароджених не був ВІЛ-позитивним, не мав вроджених вад чи ускладнень.

У 2000 році опублікували наступні результати ретроспективного дослідження вагітностей з вживанням інгібіторів протеази: 92 народжених живими від 89 жінок (2 пари близнюків) в 6 медичних центрах. Нежиттєздатна дитина, народжена на 22 тижні померла. При більшості вагітностей використовували монотерапію. Серед інгібіторів протеази, які приймали жінки, були наступні: індинавір (N=23), нелфінавір (N=39), ритонавір (N=5), саквінавір (N=34). Лікування розпочато до вагітності у 18 випадках, в І, ІІ та ІІІ триместрах у 12, 44, 14 випадках відповідно, в одному випадку початок лікування невідомий. Разом з інгібіторами протеази призначали  4 препарати групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази**: диданозин, ламівудин, ставудин, зидавудин. Найчастіша комбінація була ламівудин та зидавудин (65% жінок). Спостерігали наступні наслідки лікування у жінок: анемія помірна (N=8), виражена анемія (N=1), тромбоцитопенія (N=1). Гестаційний діабет виявили у  3 жінок (3,3%), на рівні показника в групі жінок без впливу препаратів – 2,6%. В однієї жінки розвинулась післяпологова кардіоміопатія і вона померла через 2 місяці після народження двійні; причина смерті фактично невідома. Щодо немовлят, то у них не спостерігали несприятливих наслідків, крім описаних раніше у дітей ВІЛ-позитивних жінок: анемія (12%), гіпербілірубінемія (6%, крім індинавіру), мала вага (20,6%).  Передчасні пологи – 19,1 %, близько до очікуваної частоти. Відсоток дітей, інфікованих ВІЛ, складав 0 (95% ДІ 0-3%).

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження 2014 року в групі ВІЛ- інфікованих жінок в період лактації, які приймали комбінації антиретровірусних препаратів включно з ритонавіром, показало, що останній був присутній у більшості зразків грудного молока в терміни 6, 12 та 24 тижнів після пологів. Матері отримували 200 мг/день ритонавіру. Середня концентрація його в молоці складала 79 мкг/л.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 За результатами доклінічних обстежень, зазначеними в інструкції, ритонавір не порушує фертильності у самок та самців щурів. Самці та самки отримували дози 40 та 60% від рекомендованої для людини, відповідно. Вищі дози не вводились через гепатотоксичність.

Ритонавір може знижувати ефективність комбінованих гормональних контрацептивів, тому жінками репродуктивного віку  слід рекомендувати використовувати ефективний альтернативний метод контрацепції або додатковий бар’єрний метод контрацепції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Ritonavir (Norvir) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Ritonavir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
5. Norvir Soft Gelatin Capsules (Ritonavir): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD .
6. Ritonavir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Ritonavir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
8. Ritonavir Mylan, INN-ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 07.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор протеази ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років. Призначається тільки в комбінації з ритонавіром, оскільки ритонавір інгібує CYP3A*, опосередкований метаболізм лопінавіру, в результаті чого посилюється вплив лопінавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типу.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати, які містять  ритонавір та лопінавір: алувіа, калетра**,  лопіцип, ритам-здоров’я, ритоком, ритопін.

Діюча речовина: лопінавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плоду.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плоду. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Комбінацію лопінавір/ритонавір  тестували при преклінічних дослідженнях, наданих для FDA. Не спостерігали впливу на фертильність у самок та самців щурів при дозах до 100 мг/кг/день лопінавіру та 50 мг/кг/день ритонавіру. Не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку при лікуванні вагітних щурів тими ж дозами. При вищих дозах спостерігали материнську токсичність та ембріофетальну токсичність у вигляді ранньої резорбції, зменшення виживання, зниження ваги, затримки оссифікації. Така доза викликала концентрацію препарату  в матері 0,7 та 1,8 від отримуваної у людини при лікуванні для лопінавіру та ритонавіру відповідно. Нижчі дози (40/20 мг/кг/день лопінавіру/ритонавіру знижували виживання при введенні в пізніх термінах вагітності та при лактації. При преклінічних дослідженнях продемонстровано проникнення лопінавіру в молоко.

Призначення вагітним кролям до 80/40 мг/кг/день лопінавіру/ритонавіру не викликало несприятливих наслідків у потомства, концентрація в крові складала 0,6 та 1,0 від такої у людини для лопінавіру/ритонавіру відповідно. Бразильські дослідники при експериментах над щурами виявили материнську та фетальну гепатотоксичність при введенні високих доз в період вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Окремі когортні дослідження повідомили про асоціацію між вживанням комбінованої ВІЛ-терапії, включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, а інша група досліджень таких даних не підтверджує.

Французькі дослідники у 2011 році повідомили про дисфункцію наднирників у немовлят від ВІЛ-інфікованих матерів, які отримували лопінавір/ритонавір при народженні та в середньому до 30 днів. Всі доношені діти не мали симптомів порушення, а в 3 недоношених спостерігали загрозливі для життя симптоми наднирникової недостатності, включаючи  гіпонатріемію та гіперкаліемію, в 1-му випадку – кардіогенний шок. Всі симптоми зникли після припинення лікування лопінавіром/ритонавіром. Автори вважають, що це може бути пов’язано з пропіленгліколем, який призводить до таких наслідків у недоношених дітей.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо лопінавіру: він приймався в 1794 випадках, з них 526 в І триместрі, 1268 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 39 вроджених вад (9 з впливом препарату в І триместрі, 30 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавіру. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

У 1999 році повідомлено про вживання інгібіторів протеази при вагітності 39 жінками.  В однієї дитини виявили синдром Дауна, інші вади не виявлялися.

При порівнянні концентрації інгібіторів протеази в материнській та пуповинній крові в одному з досліджень припустили, що ці препарати не проникають через плаценту.  В двох випадках це був ритонавір, в одному лопінавір.  Інше дослідження у 10 пацієнток виявило співвідношення лопінавіру в пуповині:крові матері 0,2. Дослідження в Німеччині виявило співвідношення препарату в пуповинній:материнській крові 0,22 (від 0,05 до 0,34) в зразках 11 народжень. В 2009 році також визначали концентрацію антиретровірусних препаратів в 26 ВІЛ-інфікованих жінок і не виявили вимірюваних концентрацій лопінавіру в пуповинній крові. При дослідженні моделі плаценти ex vivo припустили, що відбувається пасивна дифузія незв’язаної фракції лопінавіру з материнської плазми до плода. Ці дані свідчать про те, що дозу лопінавіру/ритонавіру потрібно підвищувати до 600 мг/150 мг двічі на день в ІІ та ІІІ триместрах, особливо пацієнткам, які вже приймали інгібітори протеази.

В реєстрі вагітностей, який підтримується виробниками антиретровірусних препаратів, міститься інформація про проспективні спостереження за кількома сотнями вагітних з вживанням лопінавіру та інших препаратів для лікування ВІЛ.  Серед 6666 випадків вживання ліків у І триместрі виявлено 195 вроджених вад, серед  8394 вживання в ІІ-ІІІ триместрах – 237. Щодо лопінавіру: серед 1049 випадків лікування виявлено 24 вроджені вади, що не можна вважати високим ризиком.

У 2014 році французьке перинатальне когортне дослідження із залученням 1333 вагітностей з впливом лопінавіру в І триместрі та 2371 в ІІ повідомило про відсутність зростання частоти вроджених вад в цій групі вагітних та немовлят.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження по лопінавіру в Уганді виявило помірне та значне проникнення його через плаценту, але незначне при лактації. Властивості лопінавіру припускають його проникнення в грудне молоко, але високий рівень зв’язування з білками обмежує цей процесс. Вплив на немовля невідомий.

CDC рекомендує ВІЛ-позитивним жінкам відмовитись від грудного вигодовування при наявності іншого безпечного харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

За результатами доклінічних обстежень, зазначеними в інструкції, ритонавір не порушує фертильності у самок та самців щурів. Самці та самки отримували дози 40 та 60% від рекомендованої для людини, відповідно. Вищі дози не вводились через гепатотоксичність.

Тільки незначна кількість лопінавіру була знайдена в 13 зразках сперми ВІЛ-інфікованих чоловіків, що припускає неефективність препарату для інгібування трансмісії захворювання.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.10.2015 р.

Група/призначення:

Гормони щитоподібної залози, тиреоїдні гормони. Тиреотропний гормон – ТТГ.

Покази: це засіб для диференційної діагностики різних форм гіпотиреозу та пухлин щитоподібної залози. В поєднанні з тиреоїдином застосовується в комплексній терапії недостатності щитоподібної залози диенцефально-гіпофізарного походження: функціональна та органічна недостатність функції гіпофізу, гіпофізарна кахексія, синдром Шиєна*, гіпофізарний нанізм, адіпозо-генітальний синдром, церебрально-гіпофізарне ожиріння.

Альтернативні назви / синоніми:

Тироген, тиротропін-альфа (рекомбінант ТТГ людини – гетеро-димерний глікопротеїн, вироблений за технологією рекомбінантної ДНК).

Діюча речовина: тиротропін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не проникає через плаценту. Відсутня кореляція між рівнем гормону в сироватці матері та плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Невідомо про проникнення тиротропіну в грудне молоко. Вимірювали і порівнювали рівні гормону у немовлят на грудному та на штучному вигодовуванні. Грудне молоко не містить достатню кількість Т3 та Т4 для запобігання вродженого гіпотиреозу (див. статті L-тироксин та Ліотиронін).  Як наслідок, значно зростає рівень ТТГ у немовлят з гіпотиреозом, які знаходяться на грудному вигодовуванні. У еутиреоїдних дітей немає різниці в рівні ТТГ між групами з грудним та змішаним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B,  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами; лікування ВІЛ-позитивнх вагітних жінок та новонароджених немовлят.

Альтернативні назви / синоніми: азидотимідин, ретровір.

Діюча речовина: зидовудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежені при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні зидовудину в ранніх термінах вагітності, крім можливого зростання частоти вроджених вад серця.  Рекомендується призначати зидовудин ВІЛ-позитивним жінкам з 14 тижня вагітності для профілактики перинатальної трансмісії до новонародженого, якщо не використовуються інші високоактивні антиретровірусні препарати. Наслідком такого лікування може бути анемія у немовлят. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу препарату пренатально, але це не доведено. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Зидовудин не призначається в комбінації із ставудином через можливість антагонізму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів зидовудин проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності, а концентрація препарату в плаценті та плоді перевищувала материнську через 4-6 годин після введення. При введенні вагітним щурам та кролям дози, яка в 30 разів перевищує рекомендовану для людини, не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку, проте відмітили зростання постнатальної смертності з невідомих причин. Зменшення постнатального виживання виявляли при введенні зидовудину на 10 день гестації у щурів. Іншій групі дослідників не вдалося повторити цей результат, проте вони виявили зростання резорбції у щурів при введенні дози 150 мг/кг/день та зменшення ваги плодів у кролів при дозі 500 мг/кг/день. Концентрація препарату у самок при цих дослідженнях становила 234 та 150 у щурів та кролів відповідно від концентрації у людини при лікуванні.

Група дослідників повідомила, що материнська та плодова токсичність зидовудину у мишей може бути компенсована супутнім призначенням еритропоетину, вітаміну Е, інтерлейкіну-3.

Невелике дослідження у вагітних мавп (N=9), лікованих при вагітності зидовудином, не виявило токсичності при дозі 1,5 мг/кг кожні 4 години.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Клінічні дослідження підтвердили, що зидовудин проникає через плаценту в ІІІ триместрі. Введений матері зидовудин виявляється у печінці та м’язах плоду, але не у нервовій тканині. Трансфер через плаценту в ІІІ триместрі більш детально вивчали у 7 ВІЛ-інфікованих жінок. Фармакокінетичні параметри були однаковими як у вагітних, так і невагітних жінок. Концентрація в пуповинній крові варіювала у немовлят, але була на рівні материнської. Період напіврозпаду у новонароджених був довшим, від 6 до 25 годин.

У 1994 році повідомили наступні результати 104 вагітностей з вживанням зидовудину: 8 самовільних переривань, 8 медичних абортів, 8 вроджених вад (4 жінки вживали препарат в І триместрі, 4 – в ІІ-ІІІ триместрах). Ці вади не асоціюються з препаратом: множинні малі аномалії (низько розміщені вуха, ретрогнатія, гірсутизм, трикутне обличчя, голубі склери, сакральна ямка); множинні малі аномалії (не уточнюються); полідактилія кистей, розщілина губи та піднебіння; фетальний алкогольний синдром; дефект міжпередсердної перетинки асимптоматичний з деформацією грудної клітини; альбінізм з вродженим птозом, затримкою росту, маловіддям і нормальним каріотипом.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо зидовудину, то  він приймався в 9735 випадках, з них 3167 в І триместрі, 6568 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 264 вроджені вади (97 з впливом препарату в І триместрі, 167 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Також повідомляється про нормальні результати вагітностей з вживанням зидовудину протягом всієї або частини вагітності. Описано випадок глибокої анемії у немовляти, яке зазнало пренатального впливу зидовудину як побічний ефект впливу на кістковий мозок. Матері в цих випадках  були ВІЛ-позитивними кілька років до вагітності, немовлята були ВІЛ-негативними при обстеженні у віці від 6 до 32 місяців життя. Однак, вертикальна трансмісія продемонстрована незважаючи на лікування зидовудином. Є повідомлення про материнську та плодову анемію як потенційне ускладнення терапії. Так, одне з них інформує про 43 вагітних, лікованих зидовудином у 17 установах. 12 жінок отримували лікування в І триместрі, в цій групі вроджені вади не виявляли. Виявлено 3 вроджені вади у  загальній групі. В деяких новонароджених була анемія, ймовірно, пов’язана з недоношеністю. В двох новонароджених виявлена внутрішньоутробна затримка розвитку.

Дані французького перинатального проспективного когортного дослідження за 2010 рік продемонстрували статистично значиме зростання частоти вроджених вад серця серед немовлят, які зазнали впливу зидовудину в І триместрі. Серед 74 дітей з вродженими вадами серця найчастішими вадами були дефект міжшлуночкової перетинки (N=43), дефект міжпередсердної перетинки (N=13),  персистуюча артеріальна протока (N=9).

Інші дослідники також повідомляють про можливу асоціацію між зидовудином та вродженими вадами серця.

Згідно з найновішими даними, виявлено 49 випадків дефекту міжшлуночкової перетинки за допомогою ехокардіоскопії. Ці дефекти незначні, самостійно закриваються. У французькому дослідженні повідомлення про вроджені вади надходили від педіатрів, а не кардіологів, тому частота може бути завищена.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 2 новонароджених, які зазнали впливу зидовудину, вроджені вади не виявлені.

Дані нью-йоркської Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) використали в публікації 2000 року, яка з’ясовувала наявність асоціації між пренатальним вживанням зидовудину та вродженими вадами розвитку. Було охоплено 1932 народжених живими дітей від ВІЛ-інфікованих жінок за період 1993-1996 років в штаті Нью-Йорк, 29,5% яких приймали зидовудин.  Частота вроджених вад становила 2,76 (95% ДІ 2,36-3,17) при порівнянні із загальною популяцією цього штату. При порівнянні групи зидовудину з контрольною, де не вживались медикаменти, частота вроджених вад склала 1,20 (95% ДІ 0,58-2,51) в І триместрі, 1,47 (95% ДІ 0,85-2,55) в ІІ триместрі та 1,84 (95% ДІ 1,04-3,25) в ІІІ триместрі. В групі зидовудину виявили підвищення частоти дефектів нервової трубки (7,98, 95% ДІ 1,56-37,46) виходячи з 4 випадків, проте такі дані потребують підтвердження.

Роль зидовудину в профілактиці вертикальної трансмісії ВІЛ була окреслена в лютому 1994 року, коли дослідження, фінансоване американським національним інститутом здоров’я щодо ефективності такого попередження було призупинено, оскільки проміжний аналіз показав суттєві переваги такого лікування для новонароджених. У ВІЛ-інфікованих жінок в багаторівневому дослідженні концентрація CD4 клітин¹ перевищувала 200/мл на початку. Вертикальну трансмісію зменшено на 2/3 і не виявлено несприятливих ефектів для плоду, крім незначного зниження рівня гемоглобіну. Це дослідження включало жінок в терміні 14–34 тижнів вагітності, які почали приймати зидовудин в різні періоди вагітності.  До пологів зидовудин призначили в дозі 100 мг 5 разів на день з додатковим внутрішньовенним введенням  в пологах в дозі 2 мг/кг в першу годину, потім 1 мг/кг/годину до народження дитини та постнатально немовляті в дозі 2 мг/кг перорально кожні 6 годин до 6 тижнів.  Початковий аналіз показав ефективність зидовудину у вагітних з відносно високим числом CD4–клітин. Наступні дослідження та аналіз попередніх даних показали, що вірусне навантаження в пологах значно знижується у жінок, яких лікують зидовудином, і це може бути ключовим у визначенні ризику вертикальної трансмісії. В одному з досліджень виявили, що кількість копій ВІЛ-1 РНК тісно корелює з ризиком трансмісії.

Докладні рекомендації щодо застосування зидовудину для зниження перинатальної передачі ВІЛ-інфекції розроблені американською суспільною службою охорони здоров’я (US Public Health Service) та британською  ВІЛ-асоціацією (British HIV Association).

Окреме менше дослідження продемонструвало аналогічну ефективність зидовудину при вагітності у жінок з найнижчим числом CD4 клітин.

У Таїланді вивчали проведення дешевшого короткого курсу лікування з 36 тижня і повідомили про ефективність в зниженні передачі ВІЛ-1.

Хоча окремі дані з експериментів на мишах припускають зростання частоти пухлин у потомства від пренатального лікування зидовудином, експерти американського національного інституту здоров’я не вважають цей теоретичний ризик достатнім, щоб не призначати зидовудин.

Лікування ВІЛ також включає режим ВААРТ (HAART) – комбінація 3 і більше різних препаратів (два нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та інгібітори протеази², два  нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази³, або інші комбінації).

Одне з досліджень порівнювало несприятливі результати вагітностей серед ВІЛ-інфікованих жінок (N=516), які отримували або ВААРТ (N=192) або допологово зидовудин (N=324). Виявлено зростання частоти несприятливих наслідків, передчасних пологів, низької ваги новонароджених в групі ВААРТ.

Існує стурбованість щодо можливої мітохондріальної токсичності зидовудину з негативним впливом на розвиток плода, зокрема, функцію серцево-судинної системи.  Французькі дослідники виявили можливу мітохондріальну дисфункцію у 12 дітей з 2644 лікованих зидовудином та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Всі 12 дітей мали неврологічну симптоматику, 3 з них померли. Коментатори зазначили, що описи захворювань справді подібні до мітохондріальної дисфункції. Повідомлення про безпечність пренатально вживаного зидовудину є обнадійливими, але не настільки вивченими, щоб виключити рідкісні несприятливі наслідки. Дослідження 2012 року дійшло висновку, що якщо і існує ризик розвитку мітохондріальної дисфункції, то він становить менше 5%. Цей ризик не є великим порівняно зі значним зниженням перинатальної трансмісії ВІЛ завдяки зидовудину.

Інше французьке дослідження повідомляє про зростання ризику фебрильних судом внаслідок пренатального вживання нуклеозидних аналогів, а в більш ніж 50% випадків  це був зидовудин. Це дослідження не було спрямоване на визначення ризику таких судом. Вважається, що частота судом не перевищує цей показник в загальній популяції.

Одне з досліджень охопило близько 200 дітей для вивчення довготривалих наслідків пренатального лікування зидовудином. Середній вік дітей становив 4,2 роки (від 3,2 до 5,6). В порівнянні з контрольною групою не виявлено суттєвої різниці в функції лімфоцитів, вазі, рості, окружності голови. Не спостерігали випадків смерті від злоякісних утворень. В 2 дітей виявили незрозумілі незначні офтальмологічні порушення, які на момент виходу повідомлення у 1999 році ще не були уточнені.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що  при вагітності необхідно продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і незалежно від попередніх препаратів зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурів зидовудин проникає в молоко. У людини концентрація препарату в молоці була низькою та нижче межі визначення у немовлят на грудному вигодовуванні. В одному з повідомлень за результатами спостереження за 2 матерями, співвідношення молоко:плазма виявлено на рівні 1,0. ВІЛ виявляється в грудному молоці уражених жінок і вважається, що грудне вигодовування спричиняє деякі випадки педіатричної інфекції.

Дослідження 2004 року повідомило, що жінки, які приймали зидовудин протягом 7 днів після пологів, мали нижчу концентрацію РНК ВІЛ-1 в молоці на 8 день лактації. Однак було виявлено, що концентрація вірусів в молоці швидко зростає в період між 8 та 45 днями лактації і тимчасово підвищується у жінок, яких лікують зидовудином. Після 45 дня не спостерігали різниці у вірусному навантаженні лікованих і нелікованих жінок, тому що тривале застосування монотерапії зидовудином асоціюється з  виникненням стійких штамів ВІЛ і не рекомендовано при лактації вживати тільки зидовудин. Наступні дослідження вивили стійкі штами ВІЛ при використанні альтернативних препаратів.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Зидовудин проникає в сперму. Визначали співвідношення концентрації зидовудину сперма:сироватка у 6 чоловіків, які приймали препарат в дозі 200 мг кожні 4-6 годин, яке становило від 1,3 до 20. Поширення ВІЛ-інфекції у чоловіків асоціювалось із зменшенням концентрації сперми та збільшенні кількості аномальної морфології сперматозоїдів. Ці зміни зменшуються на фоні лікування зидовудином. Присутність ВІЛ у секреті шийки матки та піхви суттєво не змінюється при призначенні зидовудину. При введенні самцям щурів зидовудину в дозі до 450 мг/кг/день не порушувало фертильності та не викликало аномалій у потомства.

 Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.10.2015 р.

Група/призначення:

Гормон передньої долі гіпофіза, фізіологічний стимулятор кори наднирників. Викликає посилення біосинтезу кортикостероїдних гормонів, головним чином глюкокортикоїдів, а також андрогенів.

Раніше кортикотропін широко застосовували для лікування ревматизму, інфекційних неспецифічних поліартритів, бронхіальної астми, гострого лімфобластного і мієлобластного лейкозів, нейродерміту, екземи, різних алергічних та інших захворювань. В даний час для цих цілей зазвичай застосовують глюкокортикоїди, а також нестероїдні препарати. В основному кортикотропін застосовують при вторинній гіпофункції кори наднирників для попередження атрофії наднирників та розвитку “синдрому відміни” після тривалого лікування кортикостероїдними препаратами. Разом з тим кортикотропін продовжує залишатися ефективним засобом для лікування вищезазначених захворювань.  Кортикотропін використовують також для дослідження функціонального стану гіпоталамо-гіпофізарно-наднирикової системи.

Альтернативні назви / синоніми: адренокортикотропний гормон.

Діюча речовина: кортикотропін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини, відсутні адекватні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначений вагітним кортикотропін не проникає через плаценту, але викликає підвищення рівня кортикостероїдів у матері, що може вплинути на процес формування піднебіння у плода, оскільки відомо, що кортикостероїди асоціюються саме з розщілинами піднебіння (див. статтю Гідрокортизон).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні мишам 5 мг кортикотропіну кожні 6 годин протягом 2-3 днів починаючи з 13 дня гестації спостерігали розщілини піднебіння.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про застосування кортикотропіну при вагітності.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням кортикостероїдами. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та кортикостероїдами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя  не може бути виключена.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, какдидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.09.2015 р.

Група/призначення:

Гормони щитоподібної залози, тиреоїдні гормони. Синтетичний гормон щитовидної залози, лівообертаючий ізомер трийодтироніну (Т3).

Т3 — біологічно активна форма тиреоїдних гормонів щитоподібної залози. Від 1/3 до 1/5 загальної кількості тиреоїдних гормонів, що виробляються щитоподібною залозою, надходить у кров відразу у формі трийодтироніну. Решта 2/3-4/5 надходить в кров у формі біологічно малоактивного тироксину, що є фактично прогормоном. Але в периферичних тканинах тироксин за допомогою металоферментів селен-залежною монодейодиназою піддається дейодуванню, конвертується в трийодтиронін.

Покази: замісна терапія при гіпотиреозі будь-якого генезу (первинні та вторинні гіпотиреози, у тому числі після операцій з приводу зоба та після терапії радіоактивним йодом); профілактика рецидивів зоба після резекції щитоподібної залози з приводу еутиреоїдної струми; доброякісний еутиреоїдний зоб; супутня терапія при тиреостатичному лікуванні гіпертиреозу після досягнення еутиреоїдного функціонального стану; супресивна та замісна терапія при злоякісній пухлині щитоподібної залози, переважно після тиреоїдектомії; супресивний тест щитоподібної залози.

Альтернативні назви / синоніми:

Т3, трийодтиронін, цитомел.

Діюча речовина: Т3.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ліотиронін (Т3) сумісний  з усіма термінами вагітності. Не лікований або недолікований гіпотиреоз у матері асоціюється з низькою вагою, прееклампсією, відшаруванням плаценти та порушенням психоневрологічного розвитку дітей. Враховуючи дані отримані від експериментальних тварин та досвід, застосування у людини, не очікується, що трийодтиронін підвищує ризик вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Є кілька повідомлень про призначення вагітним експериментальним тваринам Т3. У вагітних морських свинок це спричиняло зоб, але не вроджені вади розвитку у потомства; у мишей – резорбцію кісток плодів.

Особливу увагу приділили з’ясуванню ролі екзогенних гормонів щитоподібної залози в дозріванні легенів у передчасно народжених плодів. Експерименти у тварин припустили, що ці гормони, включаючи Т3, підсилюють ефект кортикостероїдів у збільшенні розтяжності легенів та виживанні недоношених. Модель кролів була особливо корисною в демонстрації вигоди від призначення Т3 вагітним тваринам. Про можливі негативні наслідки такого лікування нічого невідомо.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) із залученням 34 вагітних з вживанням Т3 в І триместрі не виявив несприятливих наслідків та асоціацій з вродженими вадами.

Нелікований гіпотиреоз призводить до несприятливих результатів вагітності. Недостатня концентрація гормонів щитоподібної залози асоціюється з порушенням розвитку, ураженням нервової системи в неонатальному та дитячому віці (запам’ятовування, читання, увага, мова).

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження щодо лактації у молочної худоби продемонструвало, що Т3 проникає в грудне молоко в невеликій кількості; співвідношення молоко: плазма складає 0,15-0,25. Телята таким чином отримували 4-5% Т3 з молоком.

Дослідження у людини підтвердили, що молоко містить малу кількість Т3, а співвідношення молоко:плазма складає 0,36. При дозріванні молока вміст Т3 збільшується. Тобто, грудне молоко не містить достатньої для немовлят кількості гормонів щитоподібної залози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Рецептори до Т3 знайдені в клітинах Сертолі у щурів, а додавання Т3 до культури клітин Сертолі* знижує продукцію андрогензв’язаного білка, що припускає певну роль гормону в регуляції функції клітин Сертолі. Екзогенний Т3 виявляли в спермі биків, але значення цієї знахідки незрозуміле.  У кролів гіпертиреоідизм, індукований введенням Т3 протягом 5 тижнів, знижував продукцію сперми без порушення лібідо, відновлення наступало через 13 тижнів.

У жінок.

Найкраще вивчено на прикладі свиней. Рецептори до Т3 виявлені в зернистих клітинах, де Т3 ймовірно, стимулює продукцію прогестерону, одночасно пригнічуючи активність ароматази. Даних про вплив екзогенного Т3 на репродуктивну функцію жінок немає.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.09.2015 р.

Група/призначення:

Гормони щитоподібної залози, тиреоїдні гормони. Це суміш Т3 (трийодтироніну) та Т4 (тироксину). Також див. статті L-тироксин та Ліотиронін.

Покази: замісна терапія при гіпотиреозі будь-якого генезу (первинні та вторинні гіпотиреози, у тому числі після операцій з приводу зоба та після терапії радіоактивним йодом); профілактика рецидивів зоба після резекції щитоподібної залози з приводу еутиреоїдної струми; доброякісний еутиреоїдний зоб; супутня терапія при тиреостатичному лікуванні гіпертиреозу після досягнення еутиреоїдного функціонального стану; супресивна та замісна терапія при злоякісній пухлині щитоподібної залози, переважно після тиреоїдектомії; супресивний тест щитоподібної залози.

Альтернативні назви / синоніми:

Ліотрикс, новотирал/новотірал.

Діюча речовина:

Левотироксин та ліотиронін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тиреоїдин сумісний  з усіма термінами вагітності. Не лікований або недолікований гіпотиреоз у матері асоціюється з низькою вагою, прееклампсією, відшаруванням плаценти та порушенням психоневрологічного розвитку дітей. Повідомляється про вроджені вади розвитку при лікуванні тиреоїдином, проте, більш ймовірно, що вони викликані материнським гіпотиреозом або іншими факторами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня інформація про тиреоїдин (див. статті L-тироксин та Ліотиронін).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ні Т3, ні Т4 не проникають через плаценту при фізіологічній концентрації в сироватці матері.

Однак, в одному повідомленні описуються 2 жінки, які при попередній вагітності народили по дитині з вродженим гіпотиреозом. При описуваних вагітностях їм призначили величезні дози тиреоїдину – 1600 мг/день і більше. Обидва немовлята при народженні були здоровими і автори припустили, що при вагітності вони отримали достатню кількість гормонів для попередження гіпотиреозу.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 44 новонароджених, які зазнали впливу тиреоїдину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (2,3%) велику вроджену ваду при очікуваних 2. Це була кардіоваскулярна вада при очікуваних 0,5.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про тиреоїдин (див. статті L-тироксин та Ліотиронін).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.09.2015 р.