ГІДРОКСИСЕЧОВИНА

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Це цитостатичний та антимітотичний засіб, який селективно діє на фазу S клітинного циклу; викликає пригнічення синтезу ДНК і затримку росту клітин у фазі G1-S, що важливо при одночасному проведенні з радіотерапією, оскільки відзначається чутливість пухлинних клітин до опромінення в фазі G1; діючи на кістковий мозок, викликає пригнічення утворення гранулоцитів і меншою мірою – тромбоцитів та еритроцитів; проявляє також цитостатичну дію на деякі пухлини.

Покази: хронічний мієлолейкоз, меланома, карцинома бронхів, злоякісні плоскоклітинні пухлини голови і шиї.

Альтернативні назви / синоніми: гідроксикарбамід, гідроксиуреа.

Діюча речовина: гідроксисечовина.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча гідроксисечовина є тератогенною для тварин, при 13 вагітностях у людини, які закінчились народженням живих дітей, не виявляли вроджених вад розвитку. Однак, в частині цих випадків лікування препаратом припиняли на дуже ранніх термінах вагітності. Тому дані дуже обмежені для висновку щодо безпечності гідроксисечовини в період вагітності або щодо довготривалого росту та розвитку дітей з пренатальним впливом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

9 досліджень описали наслідки впливу препарату на ембріони та плоди різних видів тварин. Виявлені аномалії включали: дефекти центральної нервової системи, піднебіння, скелету, пригнічення синтезу ДНК, велику загибель клітин в зародках кінцівок та центральній нервовій системі, порушення постнатального навчання, зменшення росту тіла та головного мозку (у щурів); дефекти дзьобу (у курячих ембріонів); дефекти нервової трубки та серця (у хом’яків).

На ембріотоксичність препарату впливає утворення вільних радикалів. Одночасне призначення антиоксиданту пропілгалату чи манітолу (поглинач вільних радикалів) знижувало швидку загибель клітин та наступне формування вроджених вад, які в іншому випадку виникали внаслідок впливу гідроксисечовини.

Повідомлення 1999 року наводить оцінку комбінованої пренатальної токсичності гідроксисечовини та 6-меркаптопурину-рибозиду у мишей. Встановлено, що одноразова інтраперитонеальна доза, яка не призводила до несприятливих ефектів (NOAEL (no–observed–adverse–effect level), призначена на 11-й день гестації становила 250 мг/кг. Підвищення частоти великих вроджених вад розвитку спостерігали при дозах 300-350 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 1991 року описує використання перорально гідроксисечовини в дозі 0,5-1,0 г/день протягом вагітності жінкою з хронічним мієлолейкозом. Спонтанні вагінальні пологи наступили на 36 тижні з народженням здорового хлопчика вагою 2670 грам з нормальними показниками крові. Дитина розвивалась нормально до віку 26 місяців. Наступне коротке повідомлення інформує про подібну пацієнтку, ліковану пероральною дозою 1-3 г/день до та під час вагітності.

Повідомляється про випадок припинення лікування гідроксисечовиною (для попередження потенційної цитопенії у плода) за тиждень до запланованого кесаревого розтину на 38 тижні вагітності. Народився здоровий хлопчик вагою 3100 грам без гематологічних порушень і нормальним розвитком при огляді у віці 32 місяців життя.

У 1992 році повідомили про вагітну з хронічним мієлолейкозом, ліковану в І триместрі гідроксисечовиною та 3 іншими препаратами, яка вирішила перервати вагітність.

Чотири інші дослідження інформують про використання гідроксисечовини з приводу хронічного мієлолейкозу протягом вагітності.

Публікація 1992 року описує 2 жінок, лікованих до та протягом вагітності пероральними дозами 1,5 г/день. В однієї з жінок на 26 тижні розвинулась еклампсія, в результаті чого народився мертвий хлопчик без великих вроджених вад та нормальним фенотипом. В другому випадку у вагінальних пологах на 40 тижні народився здоровий хлопчик з нормальним фенотипом.

У повідомленні 1993 року обговорюється клінічний перебіг вагітності у жінки з хронічним мієлолейкозом. Вона потребувала дози 1,5-3 г/день протягом вагітності. На 37 тижні народилась здорова дівчинка без вроджених вад та нормальним аналізом крові. Інше повідомлення 1993 року описує жінку з хронічним мієлолейкозом, успішно ліковану інтерфероном альфа до вагітності, а далі – гідроксисечовиною. За бажанням пацієнтки терапію припинили перед заплідненням. В ІІ триместрі знову відновили лікування гідроксисечовиною до 1-го місяця перед пологами, в яких народився здоровий доношений хлопчик вагою 3400 грам. Дитина нормально розвивалась у віці 11 місяців. В іншому випадку жінка отримувала гідроксисечовину в дозі 1,5-2,5 г/день протягом вагітності та народила доношену дівчинку вагою 3440 грам з нормальним розвитком у віці 6 тижнів.

Повідомлення 1994 року описує жінку з первинною тромбоцитопенією, яка мала 2 попередні мертвонародження. Вона отримувала гідроксисечовину (1-2 г/день) перед та протягом перших 6 тижнів третьої вагітності. Вона народила здорового хлопчика на 35 тижні. Дві інші публікації також повідомляють про використання гідроксисечовини у вагітних з ессенціальною тромбоцитопенією. В одному випадку (доза та термін впливу не повідомляються) вагітність перервали через ускладнення у матері. В іншому препарат в дозі 0,5-1,0 г/день призначили на 18-28 тижнях, а на 37 народився здоровий хлопчик.

Три повідомлення описують використання гідроксисечовини для керування перебігу серповидноклітинної анемії у вагітних. У дослідженні, результати якого опублікували у 1995 році, 3 жінки завагітніли на фоні прийому препарату. Всі жінки припинили лікування, коли діагностували вагітність. Одна жінка народила нормальну доношену дитину, а дві інші перервали вагітність. Повідомлення 1999 року інформує про жінку з серповидноклітинною анемією, яка отримувала гідроксисечовину в дозі 1 г/день та фолієву кислоту (5 мг/день) протягом 3 років до вагітності. Вона припинила прийом гідроксисечовини як тільки діагностували вагітність на 9 тижні і народила нормального хлопчика на 39 тижні з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, вагою 3240 грам, ростом 55 см, окружністю голови 31 см. Дитина нормально розвивалась у віці 15 місяців.

Інше повідомлення 1999 року інформує про дві вагітності з впливом гідроксисечовини на дуже ранньому терміні вагітності. В обох випадках препарат призначили для лікування серповидноклітинної анемії в дозі 1  г/день та 0,5 г/день, відповідно, разом з фолієвою кислотою та іншими препаратами. Обидві жінки також припинили приймати гідроксисечовину з діагностикою вагітності на 5 та 4 тижнях, відповідно. Одна з жінок народила на 37 тижні хлопчика вагою 2750 грам та оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, та нормальним розвитком у віці 17 місяців. Друга жінка народила недоношеного хлопчика вагою 1365 грам на 32,5 тижні вагітності з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Через недоношеність дитина потребувала лікування респіраторного дистрес-синдрому, гіпербілірубінемії, персистуючу артеріальну протоку, сепсис протягом перших 6 тижнів, але розвивався нормально у віці 21 місяця.

Результати вагітностей з хіміотерапією з приводу гестаційної трофобластичної хвороби до запліднення оцінювались в двох повідомленнях: 1984-го та 1998-го років. Серед 436 пацієнтів з довготривалим виживанням  після хіміотерапії в період 1958-1978 років 69 (16%) отримували гідроксисечовину як частину лікування. З 69 жінок 14 (20%) народили, принаймні, 1 живу дитину (в дужках середня/максимальна доза гідроксисечовини в грамах) (3,6/8,0); 3 жінки (4 %) не мали живих дітей (6,3/16,0); 3 жінки (4 %) не змогли завагітніти (3,0/6,0); 49 жінок (71 %) не намагалися завагітніти (9,4/47,0). У 1998 році повідомили, що 336 жінки, які намагалися завагітніти, попередньо отримували різноманітні комбінації хіміопрепаратів, деякі з них включали гідроксисечовину. В порівнянні з групою жінок, які отримували монотерапію метотрексатом (N=392), не виявлено різниці результатів вагітностей щодо кількості народжених живими, безуспішних вагітностей та неможливості завагітніти. Виявлено тільки 18 великих чи малих вроджених вад розвитку (1,7 % народжень).

Однак, рівень мертвонароджень серед жінок, лікованих з приводу трофобластичної хвороби був істотно вищим від загально популяційного (співвідношення шансів 2,87, 95% ДІ 2,44-3,03, р <0,001). Одна жінка з приводу гострого лімфолейкозу отримувала комбінацію з 9 антинеопластичних препаратів, включно з гідроксисечовиною, двічі завагітніла через 2 та 4 роки після припинення хіміотерапії. Народились нормальні доношені хлопчик (3850 грам) та дівчинка (3550 грам) з нормальним розвитком у віці 7 та 4,5 років, відповідно.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Гідроксисечовина проникає до грудного молока людини. 29-річна жінка в період лактації з нещодавно перед тим діагностованим хронічним мієлолейкозом отримувала гідроксисечовину в дозі 500 мг перорально тричі на день. Грудне вигодовування припинили у зв’язку з початком хіміотерапії. Зразки молока отримували через 2 години після останньої дози протягом 7 днів. Через технічні труднощі концентрацію препарату змогли визначити тільки на 1-й, 3-й та 4-й дні. Середній рівень гідроксисечовини становив 6,1 мкг/мл (3,8-8,4 мкг/мл). Хоча ця концентрація є низькою, потенційний ризик несприятливих наслідків для немовлят на грудному вигодовуванні передбачає відмову від грудного вигодовування у випадку лікування препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Дослідження у мишей повідомляють, що гідроксисечовина може загрожувати фолікулогенезу та зменшувати рівень овуляції після перорального прийому дози 30 мг/кг/день, токсично впливати на культуру преімплантаційних ембріонів в дозі 18 мкг/мл.

Застосування гідроксисечовини перед вагітністю було предметом вивчення одного дослідження з використанням поштового анкетування жінок, лікованих з приводу гестаційної трофобластної хвороби за 2-22 роки до цього. В 69 випадках терапія включала гідроксисечовину. Результати вагітностей наводились вище. Один з коментаторів рекомендує зачекати з вагітністю, принаймні, 1 рік після хіміотерапії для мінімалізації несприятливих результатів.

У чоловіків.

У самців мишей препарат призводив до порушення структури хроматину сперматозоїдів, морфології голівки сперматозоїдів, зменшення щільності сперми, зниження рівня циркулюючого тестостерону. Ці наслідки були, ймовірно, викликані пригніченням рибонуклеотид-редуктази та синтезу ДНК гідроксисечовиною, що виснажує стадію пахітени сперматоцитів та надалі число мейотичних дочірніх клітин та диференційованих клітин, з яких утворюються зрілі сперматозоїди. Препарат посилював апоптоз зародкових клітин. Група експертів дійшла висновку, що гідроксисечовина здатна спричиняти репродуктивну токсичність у самців мишей при дозах 50 мг/кг ваги тіла внутрішньоперитонеально протягом 5 днів та самців щурів в дозах 400-460 мг/кг/день з питною водою протягом 70-90 днів.

Ретроспективний аналіз спермограм 4 дорослих чоловіків, які приймали 1 та 1,5 г/день гідроксисечовини протягом 8-126 місяців, а 3 з цих чоловіків  – після припинення терапії припустив, що гідроксисечовина може зменшувати число та рухливість сперматозоїдів і призводити до аномальної морфології.

Припинення прийому гідроксисечовини в одному випадку із азооспермією привело до відновлення сперматогенезу, однак, в інших двох випадках морфологія сперматозоїдів та рухливість залишались зміненими. Додаткові ретроспективні повідомлення припускають, що порушення показників спермограми, асоційовані з серповидноклітинною анемією поглиблювались лікуванням гідроксисечовиною. У зв’зку цим одна група вчених рекомендує проводити кріоконсервацію сперми перед лікуванням гідроксисечовиною.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.06.2017 р.