ІМАТИНІБ

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Іматиніб є інгібітором протеїнкінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми* при хронічному позитивному мієлолейкозі та гострому лімфоїдному лейкозі.

Альтернативні назви / синоніми: глівек.

Діюча речовина: іматиніб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про наступні результати 45 вагітностей (46 випадків, 1 двійня): 8 спонтанних абортів; 12 медичних абортів (1 дитина з множинними вродженими вадами); 4 новонароджені з вадами (3 народжені живими, 1 мертвонародження); 15 здорових немовлят (1 двійня); 7 інших вагітностей, які ще тривали на момент  повідомлення або відсутня інформація про них. Детальніше про випадки вроджених вад в наступному розділі.

Препарати цієї групи пригнічують ангіогенез, критичний компонент розвитку ембріону/плода.

Оскільки дані від експериментальних тварин припускають ризик, а досвід застосування у людини обмежений, жінкам репродуктивного віку, які потребують лікування цим препаратом рекомендована надійна контрацепція. Позаяк лейкоз є важким захворюванням лікування іматинібом не припиняють через вагітність, інформуючи/попереджуючи жінку та отримуючи від неї згоду, у випадку її бажання  пролонгувати вагітність.            

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з  результатами преклінічних досліджень іматиніб (іматинібу мезилат) був тератогенним у щурів при дозах на рівні максимальної рекомендованої для людини (800 мг/день), виходячи з площі поверхні тіла. Несприятливі наслідки, включали екзенцефалію, енцефалоцеле, аномалії кісток черепа. Також спостерігали підвищення частоти постімплантаційних втрат. Доза, яка не призводила до таких ефектів становила 1/3 рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Іматиніб метаболізується в печінці. Один з метаболітів за активністю еквівалентний основному препарату. AUC** активного метаболіту становить 15% AUC для іматинібу. Період напівиведення для іматинібу та активного метаболіту становить 18 та 40 годин, відповідно. Первинно елімінується з фекаліями. Зв’язування з білками на рівні 95%, в основному з альбуміном та α-1 глікопротеїном.

Невідомо, чи іматиніб та його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення препарату та метаболіту припускають проникнення до ембріону/плода.

Виробник повідомляє про 26 вагітностей з впливом іматинібу, 15 в клінічних дослідженнях та 11 активно повідомлених. В першій групі вагітність діагностували в період 5-22 тижнів і відмінили іматиніб. Однак, одна жінка отримувала іматинібу 600 мг/день з приводу бластного кризу хронічного мієлолейкозу, на 22 тижні відмінили лікування, але відновили через рецидив. Жінка народила доношену здорову дитину. Інші 14 жінок з першої групи отримували 400 мг/день в хронічній фазі хронічного мієлолейкозу. Результати цих вагітностей були наступними: 1 самовільний викидень; 9 медичних абортів (без інформації про плодів); 1 доношена дитина; 1 дитина з гіпоспадією (термін впливу  невідомий). В другій групі вагітність діагностували у терміні 5-23 тижнів. 5 жінок лікувались в хронічній фазі мієлоїдного лейкозу (400 мг/день), 3 в фазі акселерації (600 мг/день), 1 зі стромальною  пухлиною шлунково-кишкового тракту  (GIST; 200 мг/день), 2 з невідомих причин. Результати цих вагітностей були наступними: 4 самовільні переривання; 2 медичні переривання (одне через гідроцефалію, вроджену ваду серця, поодиноку пупкову артерію); 2 вагітності, які продовжувались на момент повідомлення; відсутня інформація про 3 вагітних.

У 2004 році повідомили про жінку з хронічним мієлолейкозом та філадельфійською хромосомою, яка отримувала іматиніб (400 мг/день) в період до запліднення та до перших 7 тижнів вагітності. З діагностикою вагітності іматиніб відмінили і до 29 тижня жінка не отримувала лікування, коли було призначено гідроксисечовину через лейкоцитоз. На 38 тижні народилась дівчинка вагою 2820 грам. У дитини без вроджених вад розвитку на 8 тижні розвинувся пілоростеноз. Після хірургічної корекції дитина нормально розвивалась у віці 25 місяців життя.

Аналогічний випадок повідомлено у 2005 році: жінка в хронічній фазі мієлолейкозу з наявністю філадельфійської хромосоми отримувала іматиніб протягом 5 місяців, коли була діагностовано вагітність на 8 тижні вагітності і припинено лікування. На 38 тижні жінка народила здорову дівчинку вагою 3200 грам. Також у 2005 році описали 2 жінок з аналогічним діагнозом, яких лікували іматинібом до та протягом 3 вагітностей. Одна пацієнтка отримувала 400 мг/день і народила здорову, але малу дитину, яка нормально розвивалась. Друга вагітність цієї ж жінки закінчилась самовільним перериванням на 2 місяці. Друга жінка приймала іматиніб в дозі 200 мг/день і також народила здорову, але малу дитину вагою 2540 грам.

У 2005 році інформували про 2 жінок з хронічним мієлолейкозом, лікованих протягом вагітності іматинібом в дозі 400 мг/день. Обидві жінки народили здорових доношених дітей. На противагу цьому, у 2006 році інформували про несприятливий результат вагітності: жінку з хронічним мієлолейкозом лікували до та протягом перших 6 тижнів вагітності, коли вона була діагностована. Терапію відмінили до кінця І триместру, коли призначили гідроксисечовину. На 30 тижні при ультразвуковому дослідженні діагностовано менінгоцеле і через 4 тижні жінка народила мертву дитину.

36-річна жінка в фазі акселерації хронічного мієлолейкозу отримувала іматиніб в дозі 600 мг/день до діагностики вагітності на 12 тижні. В цей термін відмінили іматиніб і жінка до кінця вагітності отримувала інтерферон-α. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3280 грам. У віці 44 місяців дитина розвивалась нормально.

Повідомляється про групу з 809 пацієнтів, лікованих іматинібом мезилатом, в якій наступило 90 вагітностей – у 21 жінки та від 40 чоловіків – на фоні лікування.  Серед жінок при 19 (675) вагітностях не виявлено вроджених вад, а при 6 (21,4%) – діагностовано.  Тільки 57% жінок надали інформацію про вагітність. Три чоловіки (4,4%) повідомили про наявність аномалій при вагітностях їхніх партнерок. Деталі про виявлені аномалії не надаються.

Ретроспективне дослідження 2006 року інформує про 19 вагітностей 18 пацієнтів (10 жінок і 8 чоловіків), лікованих іматинібом з приводу хронічного мієлолейкозу. У жінок, які отримували 300-800 мг препарату на день вагітність діагностували в терміні 4-9 тижнів вагітності, коли і припинили лікування. Результати цих вагітностей наступні (в дужках вказано інші препарати, які жінка приймала надалі при вагітності): 2 самовільні переривання (не приймала інших препаратів); 1 медичний аборт (не приймала); 7 здорових немовлят (1 двійня; в 3 випадках гідроксисечовина, в одному інтерферон, лейкоферез проводився в 1 випадку, при 2 вагітностях не приймались препарати); 1 дитина з гіпоспадією (гідроксисечовина та агрелід з 5 тижня). Чоловіки, які отримували іматинібу 400-1000 мг/день стали батьками 8 дітей (в одного двійня), а в одному випадку вагітність закінчилась самовільним перериванням на 9 тижні. В одного з немовлят з двійні – дівчинки, яка народилась на 40 тижні вагою 3,4 кг виявлено помірну ротацію тонкого кишечника, з приводу чого проведена хірургічна корекція невдовзі після народження.

Додаткове повідомлення інформує про 36-річного чоловіка, який став батьком двох дітей, приймаючи іматиніб в дозі 400 мг/кг/день. Перше запліднення наступило через 1 місяць, а друге – через 22 місяці після початку лікування. Результати обох вагітностей були нормальними.

Доступне повідомлення з Індії про результати вагітностей від 22 чоловіків та жінок при застосуванні терапії іматинібом. 7 жінок планували вагітність і припинили лікування до запліднення, в одному випадку наступило самовільне переривання, в іншому – медичний аборт. 5 жінок приймали іматиніб в період запліднення з наступними результатами: 1 гіпоспадія; 1 самовільне переривання;  2 медичні аборти. 6 чоловіків припинили лікування до запліднення, 1 вагітність закінчилась самовільним перериванням. У 4 чоловіків, які продовжували лікування в період запліднення 1 дитина народилась із помірною гідроцефалією, проведено 1 медичний аборт. Хоча ці пацієнти отримували іматиніб в дозах 300-600 мг/ день, не виявлено зв’язку між препаратом/дозою та результатами вагітностей. Медичні аборти проводились у зв’язку з виявленими аномаліями у плодів. При успішному лікуванні хронічного мієлолейкозу відміна іматинібу, зазвичай, призводить до рецидиву за кілька місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації. Молекулярна вага препарату та довгий період напівиведення – 18 годин, а активного метаболіту 40 годин припускає проникнення до грудного молока.  Згідно з інструкцією до препарату співвідношення молоко:плазма становить приблизно 0,5 для іматинібу та 0,9 для активного метаболіту.

Через потенційну токсичність іматиніб протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча невелике дослідження у мишей, які отримували іматиніб протягом 2 місяців не виявило несприятливого впливу на фолікулогенез чи сперматогенез, фінське дослідження у щурів припустило, що лікування молодих тварин порушує розвиток яєчок.

У чоловіків лікування іматинібом асоціювалось з олігоспермією. В одному випадку лікування іматинібом з приводу стромальної пухлини шлунково-кишкового тракту розвинулись гінекомастія та гідроцеле при субнормальному рівні тестостерону. В другому випадку лікування іматинібом асоціювалось з олігоспермією у пацієнта підліткового віку, концентрація тестостерону була в нормальних межах. В третьому випадку 18-річний пацієнт знаходився на терапії іматинібом з 11-річного віку. Пубертат завершився у віці 16 років, але у 18 років виявлено важку олігоспермію попри нормальну сивороткову концентрацію тестостерону.

Несприятливий вплив на функцію яєчників припустили, виходячи з повідомлення про жінку, яка, прагнучи зберегти фертильність перед хіміотерапією, продемонструвала значно порушену відповідь яєчників на стимуляцію гонадотропіном, приймаючи іматиніб, та нормальну відповідь яєчників через 2 місяці після припинення лікування.

У квітні 2009 року виробник препарату запровадив реєстр вагітних, які приймали будь-яку дозу глівеку або нілотинібу в період вагітності або за 6 місяців перед заплідненням (Novartis.20679@kendle.com).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2017 р.