ТРАСТУЗУМАБ

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Належить до рекомбінантних гуманізованих моноклональних антитіл, похідних ДНК, що селективно взаємодіють з позаклітинним доменом білка, що є рецептором-2 до епідермального фактору росту людини (HER-2).

Покази:

Деякі види раку молочної залози. Призначається самостійно або в комбінації з паклітакселем.

Альтернативні назви / синоніми: герцептин.

Діюча речовина: трастузумаб.

Рекомендації при вагітності: ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про токсичність для нирок плода, про що свідчить виникнення олігогідрамніону в ІІ та ІІІ триместрах. Однак, препарат не призводить до структурних аномалій при впливі в період органогенезу. Токсичність може бути вторинною до пригнічення епідермального фактору росту 2 (HER-2) в нирках плода, що потребує додаткового обстеження. В деяких випадках при відміні трастузумабу зміни в нирках самостійно проходили. Експресія HER-2 протеїну є високою в багатьох ембріональних тканинах, таких як серцева та нервова, тому блокування її може бути шкідливим.

Трастузумабу притаманний дуже довгий період напіввиведення, він може ще бути присутнім в материнському організмі до 5 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату репродуктивні дослідження у макак проводились з дозою, яка у 25 разів перевищує щотижневу рекомендовану для людини (2 мг/кг). Не спостерігали несприятливого впливу на плід та порушень фертильності. Продемонстровано трансплацентарний трансфер трастузумабу у бабуїнів. Також виявлено проникнення антититіл до грудного молока без несприятливих наслідків для потомства. Наявність трастузумабу в сироватці новонароджених мавп не чинить несприятливого впливу на розвиток від народження до віку 3 місяців життя.

Хоча ці дані є обнадійливими, епідермальний фактор росту відіграє важливу роль в розвитку. Миші з нульовою* мутацією аналогу епідермального фактору росту гинуть в ембріональному періоді, можливо, через порушення розвитку серцевої системи.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Середній період напіввиведення після ударної дози 4 мг/кг з наступною підтримуючою щотижневою дозою 2 мг/кг становить 5,8 днів (1-32 дні).

Невідомо, чи трастузумаб проникає до плаценти у людини. Відомо, що у макак такий трансфер відбувається як на ранніх термінах вагітності (20-50 дні), так і на пізніх (120-150 дні).

Кілька повідомлень описують використання трастузумабу протягом вагітності. 28-річній жінці після двобічної мастектомії з приводу раку молочної залози призначили хіміотерапію з циклофосфамідом, доксорубіцином, паклітакселем, а далі – променеву терапію. Надалі жінка отримувала трастузумаб (580 мг) кожні 3 тижні. Вагітність діагностували на 23 тижні, через 3 тижні після останньої дози трастузумабу. При ультразвуковому дослідженні діагностували агідрамніон без порушень з боку нирок у плода вагою 475 грам. Маловіддя повільно зникало і на 37,5 тижні вагітності у вагінальних пологах народилась здорова дівчинка вагою 2950 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженого функція нирок була нормальною, гіпоплазію легень не відзначали. У віці 6 місяців дитина розвивалась нормально.

Інше повідомлення 2005-го року інформує про 26-річну жінку з раком молочної залози, яку лікували трастизумабом, паклітакселем, флуороурацилом, епірубіцином, циклофосфамідом з наступною лівобічною мастектомією та променевою терапією. Через 14 місяців на 27 тижні вагітності виявили множинні метастази в печінку. Було призначено трастузумаб (4 мг/кг ударна доза, далі 2 мг/кг щотижнево) та вінорельбін (25 мг/м² щотижня протягом 3 тижнів з наступною перервою) до 34 тижня вагітності. Було діагностовано олігогідрамніон, що вважається вторинним до впливу трастузумабу. На 34 тижні через ослаблення рухів плода індукували вагінальні пологи, народився здоровий хлопчик вагою 2,6 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9, 9 та 10 балів. Дитина нормально розвивалась у віці 6 місяців.

30-річну жінку з раком молочної залози лікували епірубіцином, циклофосфамідом, флуороурацилом, а надалі провели мастектомію та призначили променеву терапію. Жінку включили до клінічного дослідження, в якому рандомізовано призначено трастузумаб (736 мг ударна доза та 523 мг кожні 3 тижні).  Запліднення відбулося через 3 дні після другого циклу лікування. Третій цикл було призначено до виключення жінки з клінічного дослідження. Жінка народила доношену нормальну дівчинку.

У 38-річної жінки на 17 тижні ІІ вагітності діагностовано компресію спинного мозку, вторинну до метастазів, через 7 років після лікування раку молочної залози. В той час лікування включало: хірургічне втручання, 6 циклів флуороурацилу, метотрексату, циклофосфаміду, променеву терапію, а далі 5 років тамоксифен. При вагітності призначено променеву терапію на цервікальну область хребта з екрануванням матки для захисту плода. На 26 тижні жінка отримала трастузумаб (8 мг/кг) та паклітаксел (175 мг/м²). Через 3 тижні призначено другий цикл – трастузумаб (6 мг/кг) з паклітакселем. На 26-32 тижнях відзначали зупинку зростання окружності живота плода та зменшення кількості навколоплідних вод до практичної відсутності. В кінці цього періоду об’єм нирок плода був нижчим за 5-й перцентиль, а сечовий міхур ледве візуалізувався. Після призначення кортикостероїдів для дозрівання легень плода проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика із затримкою розвитку, вагою 1460 грам. Ускладнення у новонародженого включали: бактеріальний сепсис з гіпотензією, транзиторне ураження нирок, дихальну недостатність. Порушення функції нирок зникло через 14 днів. Дитина виписана додому у віці 6 тижнів з вагою 2335 грам і нормально розвивалась у віці 12 тижнів. Хоча причина ураження нирок плода достеменно невідома, відзначається, що рецептори епідермального фактору росту експресуються в нирках плода, а блокування цих рецепторів може порушити нормальний ріст та розвиток нирок.

Повідомлення 2007 року інформує про жінку, ліковану трастузумабом протягом перших 24 тижнів вагітності. В анамнезі рак молочної залози з метастазами, хірургічним лікуванням, хіміотерапією (паклітаксел, карбоплатин, трастузумаб), променевою терапією. Вона знаходилась на монотерапії трастузумабом потягом року до діагностики вагітності на 5 тижні і далі до 24 тижня, коли виявили асимптоматичну зворотну серцеву недостатність (низька фракція викиду). На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2,6 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У віці 2 місяців дитина розвивалась нормально.

Інший випадок описано у 2007 році. 28-річній жінці за 1 рік до вагітності проведено радикальну мастектомію, хіміотерапію, променеву терапію. Через метастази на 23-26 тижнях вагітності призначено доцетаксел та трастузумаб, на 27 тижні – монотерапію трастузумабом, на 30 тижні – монотерапію доцетакселем. На 30 тижні відмінили трастузумаб через виявлення агідрамніону та затримку розвитку плода; агідрамніон вважається наслідком впливу трастузумабу. На 33 тижні описали маловіддя. На 33 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 2,23 кг, оцінкою за шкалою Апгар 7 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У дитини не виявлено наслідків тривалого маловіддя, розвиток на нормальному рівні, функція нирок не змінена.

Повідомлення 2008 року інформує про ектопічну вагітність 43-річної жінки з раком молочної залози, лікованої трастузумабом. Вагітність діагностували при появі вагінальної кровотечі. Вагітність була перервана. Автори зазначають, що, оскільки HER-2 є важливим в процесі імплантації та розвитку плода, трастузумаб може бути відповідальним за порушену імплантацію в даному випадку.

Інше повідомлення 2008 року описує жінку з раком молочної залози, яка отримувала трастузумаб (6 мг/кг) кожні 3 тижні протягом 7 місяців, коли на 23 тижні діагностували вагітність. Через 4 тижні виникла вагінальна кровотеча і було діагностовано маловіддя. Шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка 1015 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8, 7 та 6. Вага немовляти відповідала гестаційному віку. У дитини розвинувся респіраторний дистрес-синдром, персистувала інфекція, відзначався некротизуючий ентероколіт. Немовля померло від полі органної недостатності на 21 тижні життя.

Повідомляється про 30-річну жінку з раком молочної залози, ліковану хірургічно та поліхіміотерапією, стан був стабілізований паклітакселем та трастузумабом протягом 8 місяців, монотерапією трастузумабом на протязі 3 місяців. На 14 тижні діагностували вагітність і продовжили лікування трастузумабом. На 25 тижні діагностували маловіддя, а на 32 – агідрамніон, коли і народилась дівчинка вагою 1810 грам  з нормальною оцінкою за шкалою Апгар. Ультразвукове дослідження нирок не виявило відхилень. Дитина нормально розвивалась у віці 5 років життя.

Інша 30-річна жінка з раком молочної залози отримувала трастузумаб (441 мг) кожні 3 тижні, тамоксифен (20 мг) на день, гозерелін (3,6 мг) кожні 4 тижні протягом перших 28 тижнів вагітності. В цей термін діагностували агідрамніон. Жінка отримала 2 додаткові дози трастузумабу перед плановим кесаревим розтином на 37 тижні. Новонароджена дівчинка вагою 2,69 кг з вираженою гіпоплазією та ателектазами легенів померла незабаром після народження.

29-річну жінку з двоплідною вагітністю лікували трастузумабом та тамоксифеном, коли на 23 тижні діагностували вагітність. Було виявлено виражене маловіддя і припинено лікування. Серія ультразвукових досліджень виявила ре-акумуляцію навколоплодових вод тільки в одного з плодів (плід В). На 30 тижні проведено інфузію навколоплодових вод плода А. Однак, через тиждень відбувся розрив мембран і був проведений ургентний кесаревий розтин. Вага новонароджених становила 1590 грам (плід А) та 1705 грам (плід В), оцінкою за шкалою Апгар 5, 8 та 9, 8 і 10 балів, відповідно. Дитина А померла у віці 12 тижнів від хронічного ураження нирок та легень.

29-річну жінку лікували з приводу раку молочної залози трастузумабом (6 мг/кг) кожні 3 тижні протягом 10 місяців. Вона повідомила про перерву в лікуванні та позитивний тест на вагітність. Вважається, що запліднення наступило за тиждень до останнього циклу трастузумабу і через 2 тижні після попереднього. Лікування відмінили і вагітність пройшла без ускладнень. На 39 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 3550 грам. У віці 14 місяців дитина розвивалась нормально.

У 2009 році повідомили результати 2 вагітностей з впливом трастузумабу. В першому випадку 30-річна жінка з рецидивом раку молочної залози отримувала трастузумаб в ІІ триместрі. Шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 1220 грам та нормальним розвитком у віці 3 років. В другому випадку 36-річна жінка лікувалась трастузумабом з приводу раку молочної залози. Жінка отримала 6 доз препарату, коли на 6 тижні діагностували вагітність. Лікування відмінили, вагітність протікала без ускладнень, на 39 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2940 грам. У віці 2 років життя дитина розвивалась нормально.

Два рев’ю, виходячи з потенційного несприятливого впливу на плід вважають, що призначення трастузумабу слід уникати або обмежувати при вагітності доки не буде накопичено більше досвіду. Однак, одне рев’ю вважає, що використання трастузумабу в порівнянні зі стандартною хіміотерапією може покращити результат вагітності як для плода, так і для матері. На противагу цьому, огляд 2008 року після оцінки результатів вагітностей, описаних в 4 вищенаведених повідомленнях, коли при 3 з 6 вагітностях розвивався агідрамніон, дійшов висновку, що анти-НЕR-2-препарати, такі як трастузумаб, протипоказані при вагітності через токсичність для нирок плода. Аналогічного висновку дійшли автори іншого дослідження 2008 року, які повідомили про олігогідрамніон при вагітності на фоні раку молочної залози з лікуванням трастузумабом. В цьому випадку немовля народилось на 28 тижні, маючи множинні проблеми, пов’язані з недоношеністю. Ультразвукове обстеження на 3 день життя виявило дисплазію/гіпоплазію лівої нирки та [функціональне] навантаження обох нирок. Функція нирок погіршувалось, дитина померла у віці 4 місяців життя.

Рев’ю 2013 року щодо впливу трастузумабу протягом вагітності із залученням 18 вагітностей, 19 новонароджених, середнім періодом лікування 14,8 тижнів, виявило виникнення олігогідрамніону/агідрамніону у 6,1% випадків, що було найчастішим побічним наслідком трастузумабу. В той час як 52,6% вагітностей закінчились народженням здорових дітей, 4 з 9 немовлят померли в період від народження і до віку 5,25 місяців. При лікуванні в І триместрі народжувались здорові діти. Виробник препарату зазначає, що лікування трастузумабом в період вагітності може асоціюватися з оліго/агідрамніоном, гіпоплазією легень, скелетними аномаліями, неонатальною смертю.

Виробник створив реєстр вагітностей з впливом трастузумабу: http://themotherpregnancyregistry.com/.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Однак, відомо, що імуноглобулін G людини проникає до грудного молока. Проте трастузумаб є великим білком, він може проникати до грудного молока в невеликій кількості, абсорбція в шлунково-кишковому тракту немовляти є малоймовірною.

Вплив трастузумабу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. У дорослих побічні ефекти включають дисфункцію лівого шлуночка, застійну недостатність, анемію, лейкопенію, діарею, схильність до інфекцій.

Виробник рекомендує відмовитися від грудного вигодовування у випадку лікування трастузумабом та ще 6 місяців після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.05.2017 р.