ЕТОПОЗИД

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Етопозид є напівсинтетичним ліпофільним похідним подофілотоксину. Він має протипухлинні та цитотоксичні властивості.

Покази: дрібноклітинний рак легенів і резистентні несеміномні злоякісні пухлини яєчка (монотерапія або у поєднанні з іншими цитостатичними препаратами). Також для переривання ектопічної вагітності.  

Альтернативні назви / синоніми: вепезид.

Діюча речовина: етопозид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини та експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етопозид є потужним тератогеном для тварин, і, ймовірно, для людини. Проте відсутні повідомлення про лікування вагітних в період органогенезу. Повідомляється про 5 випадків застосування етопозиду разом з іншими антинеопластичними препаратами в ІІ та ІІІ триместрах, що призвело до затримки розвитку та/або важкої мієлосупресії у 3 плодів/новонароджених, два з яких народились передчасно, а в одного була транзиторна алопеція. Також повідомляється і про успішні вагітності після пренатального лікування етопозидом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Низькі дози препарату – 1/20-1/2, виходячи з площі поверхні тіла, є тератогенними та ембріоцидними для мишей та щурів. В цих тварин відзначали залежне від дози підвищення частоти вроджених вад розвитку та ембріотоксичності. Дефекти включали наступне: зменшення ваги плодів, скелетні аномалії, затримку осифікації, екзенцефалію, енцефалоцеле, анофтальмію. Препарат також продемонстрував мутагенність в клітинах молочної залози і, хоча, тестування у тварин не проводилось, його слід вважати потенційним карциногеном для людини.

При введенні етопозиду інтраперитонеально вагітним мишам в період органогенезу спостерігали різноманітні аномалії, включно з екзенцефалією, енцефалоцеле, гідроцефалією, гастрошизисом (в тому числі аномаліями шлунку та кишечника), мікрофтальмією або анофтальмією, декстрокардією (в тому числі і відсутністю долі легені), дефектами скелету. В культурі цілих ембріонів щурів концентрація 2 мікро-Мол/л призводила до затримки розвитку, аномалій головного мозку (гіпоплазія прозенцефалону (ембріональний передній мозок) та набряк ромбенцефалону), мікроцефалії (доза, яка не викликає такого ефекту становить 1,0 мк-М, ембріотоксичний рівень – 2-5 мк-М).

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Застосування етопозиду при вагітності у людини обмежується 5 випадками.

21-річна жінка з дизгерміномою була лікована хірургічно на 26 тижні вагітності, після чого через 6 днів призначили етопозид (100 мг/м²) та цисплатин (20 мг/м²) на день протягом 5 днів з інтервалами в 3-4 тижні. Також 4 курси хіміотерапії проведені. Через маловіддя та можливу затримку розвитку плода індукували пологи на 38 тижні з народженням здорової дівчинки вагою 2320 грам. Гематологічні показники новонародженого були нормальними, як і розвиток дитини у віці 9 місяців.

36-ти річна жінка на 26 тижні вагітності отримувала лікування з приводу гострого мієлоїдного лейкозу у вигляді комбінації хіміотерапевтичних препаратів, яка включала 2 курси етопозиду (400 мг/м²/день, 8-10 днів), цитарабіну (1 г/м²/день, 1-3 дні). Ургентний кесаревий розтин проведено на 32 тижні через дистрес плода – через 11 днів після другого курсу хіміотерапії. Новонароджена дівчинка з блідими шкірними покровами вагою 1460 грам (10-й перцентиль) потребувала реанімаційних міроприємств. В дитини виявлено анемію, лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію на 30-й годині життя. Лікування виявилось успішним, дитина у віці 1 року життя не потребувала лікування, не мала відхилень гематологічних показників, нормально розвивалась.

У 32-річної жінки на 26 тижні вагітності діагностовано первинну слабо диференційовану аденокарциному печінки та накопичення в задній камері правого ока. Призначено наступне лікування в добових дозах: етопозид (165 мг), блеоміцин (30 мг), цисплатин (50 мг) протягом 3 днів. У пацієнтки наступила виражена нейтропенія, розвинулась септицемія і почались передчасні пологи. Народилась дівчинка вагою 1190 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В наступні 10 днів успішно пролікували важкий дистрес плода. Хоча ці протипухлинні препарати були вибрані через високий рівень зв’язування з білками плазми (етопозид 97%; цисплатин 90%; відсутня інформація про блеоміцин) та меншу ймовірність трансферу до плаценти у немовляти на 3 день життя (10 день після внутрішньоутробного впливу хіміотерапії) виникла важка лейкопенія з нейтропенією. На 10 день життя відзначали втрату оволосіння на черепі та швидке випадіння лануго. До віку 12 тижнів життя волосяний покров відновився, при спостереженні до віку 1 року дитина розвивалась нормально за винятком помірної двобічної сенсоневральної глухоти. Автори не змогли визначити, чи глухота є наслідком протипухлинної терапії. Алопецію та пригнічення кісткового мозку віднесли до впливу етопозиду.

У 1993 році повідомили про  лікування нелімфобластичного гострого лейкозу, діагностованого на 18 тижні вагітності. Терапія включала 2 курси етопозиду (100 мг/м²/день) та даунорубіцину (60 мг/м²/день) на 1-3 дні, цитарабін (100 мг/м²/день) на 1-7 дні. Наступне лікування включало мітоксантрон, цитарабін, амсакрін. Жінка народила здорового хлопчика вагою 2930 грам.

36-річній жінці діагностували неходжкінську лімфому на 22 тижні вагітності і призначили лікування у вигляді 12-тижневого курсу хіміотерапії, яка включала етопозид (125 мг/м²), вінкристин (1,4 мг/м²), блеоміцин (9 мг/м²) на 2, 4, 6, 8, 10, 12 тижнях, а також циклофосфамід (375 мг/м²) і доксорубіцин (50 мг/м²) на 1, 3, 5, 7, 9, 11 тижнях. Преднізолон приймався протягом всього 12-тижневого періоду. Через 3 тижні після закінчення лікування народився здоровий хлопчик вагою 3200 грам, який не мав відхилень при обстеженні у віці 21 місяця життя. На цей час жінка народила другу здорову дитину.

Сім повідомлень, включно з одним з наведених вище, інформують про жінок, які завагітніли після лікування етопозидом, а одне – про повернення нормальної менструальної функції після лікування препаратом. Одна жінка народила нормальну доношену дитину після лікування хоріокарциноми 9 курсами етопозиду (100 мг/м²/день), цисплатину, дактиноміцину, інтратекально (безпосередньо в лікворну систему) метотрексат за 2 роки до запліднення. У 3 жінок з 128, яких попередньо лікували високодозовою хіміотерапією з приводу рецидиву хвороби Ходжкіна, вагітності наступили через 6-7 років після лікування. Поточна хіміотерапія включала етопозид (600-900 мг/м²), циклофосфамід, кармустин з подальшою трансплантацією кісткового мозку або аутологічною трансплантацією стовбурових клітин. Одна жінка завагітніла шляхом донації яйцеклітини і народила здорову дитину. Інша завагітніла двійнею після стимуляції овуляції, але на 5,5 місяці наступив аборт. Третя жінка спонтанно завагітніла і народила здорову дитину.

Дві жінки мали нормальні вагітності та дітей після високодозової хіміотерапії з приводу рецидиву хвороби Ходжкіна та неходжкінської лімфоми, відповідно. Першу пацієнтку лікували етопозидом (800 мг/м²), кармустином, мелфаланом з наступною аутологічною трансплантацією стовбурових клітин. Жінка завагітніла через 19 місяців після закінчення лікування. Друга пацієнтка отримувала етопозид (1000 мг/м²), циклофосфамід, кармустин з наступною аутологічною трансплантацією стовбурових клітин і завагітніла через 33 місяці.

З 33 жінок (віком понад 18 років), яких лікували багатьма курсами хіміотерапії з приводу зародковоклітинних пухлин яєчника та зберігаючою фертильність хірургією, 14 (42%) мали успішні вагітності. У дітей не спостерігали вроджених вад розвитку. Хіміотерапія включала етопозид (100 мг/м² – триденний курс), блеоміцин, цисплатин, циклофосфамід, актиноміцин, метотрексат, вінкристин, фолінієву кислоту (лейковорин).

Повідомлення 1993 року описує відновлення овуляції у 25 жінок віком до 40 років з групи 34 пацієнток, лікованих етопозидом з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина). Народилось 9 здорових дітей. В іншому дослідженні 12 жінок з метотрексат-залежною гестаційною хворобою трофобласта лікували етопозидом (100 мг/м²/день 5 днів кожні 10 днів). Дві з жінок мали успішні вагітності через 3 та 4 роки після лікування, відповідно.

Етопозид (200 мг/м²/день протягом 5 днів) успішно застосували при шийковій вагітності в одному випадку. Менструальна функція відновилась через 60 днів по закінченню терапії, але не відомо, чи вона намагалась завагітніти.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Етопозид проникає до грудного молока. Після отримання етопозиду протягом 5 днів максимальна концентрація препарату в молоці становила 0,8 мкг/мл. За 24 години препарат вже не виявлявся в грудному молоці. Виходячи з періоду напіввиведення у дорослих – 4-11 годин – грудне вигодовування слід призупинити на, принаймні, 55 годин після останньої дози. Останні повідомлення пропонують 72- годинну перерву після останньої дози. Це пов’язано з потенційними токсичним впливом на новонародженого, як пригнічення кісткового мозку, алопеція, карциногенність.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В невеликій групі жінок, які отримували етопозид з приводу гестаційної трофобластичної пухлини, спостерігали оваріальну токсичність – недостатність яєчників відмічали в 7 з 22.

В 47 жінок, віком до 39 років, лікованих етопозидом від гестаційної трофобластичної пухлини, овуляція відновилась за 121 день після припинення хіміотерапії. Однак, у 5 з 9 віком понад 40 років такого відновлення протягом періоду спостереження не наступало. Кілька повідомлень описують успішні вагітності в період від 19 місяців до 6 років після лікування етопозидом.

Тестикулярну токсичність припустили при дослідженні у щурів, спостерігаючи зменшення ваги. Однак, при цьому не порушувалась фертильність. У самців щурів при введенні етопозиду, блеоміцину, цисплатину протягом 9 тижнів в дозах, відповідних до терапевтичних, спостерігали зменшення кількості сперматозоїдів та виживання потомства від спарювання з нелікованими самками. Фертильність не порушувалась.

Дослідження у щурів в препубертатному періоді припустило, що етопозид в дозі до 5 мг/кг/день може пошкодити клітини Сертолі. У мишей, як здається, основний генотоксичний ефект припадає на первинні сперматоціти, найчастіше індукуючи хроматидні розриви із збільшенням продукції аномальних сперматозоїдів протягом, принаймні, 8 тижнів після лікування. Хіміотерапевтична суміш блеоміцину, етопозиду, цисплатину індукує дисфункцію яєчок, включно з олігоспермією, азооспермією, зменшенням рухливості сперматозоїдів, атрофією сім’явиносних протоків у щурів. Це дослідження не продемонструвало внеску саме етопозиду.

У чоловіків з раком яєчок, яких лікували цисплатином, блеоміцином, етопозидом, спостерігали істотне підвищення частоти диплоїдії та дисомії хромосом 16, 18 та ХУ через 6-18 місяців після лікування. Анеуплоїдія сперматозоїдів виникала в період відновлення сперматогенезу і вважається можливим побічним ефектом комбінованої терапії.

Один чоловік, який отримував кумулятивну дозу етопозиду 3193 мг/м² для лікування гострого нелімфобластного лейкозу, згодом став батьком 2 дітей, одна з яких мала  родимку. Інших ускладнень у дітей не було.

При іншому дослідженні 30 чоловіків, яких лікували етопозидом та іншими антинеопластичними препаратами, знаходились під спостереженням до 78 місяців після закінчення хіміотерапії. В більшості з них спостерігали олігоспермію та стійкі аномалії сперматозоїдів. Однак, деякі пацієнти з олігоспермією продемонстрували повільне відновлення, а 8 стали батьками, в тому числі 3 з підтвердженою олігоспермією.

Повідомляється про 38 чоловіків з лімфомою Ходжкіна, які пройшли 8 циклів BEACOPP*, в 34 з яких діагностовано азооспермію і в жодного нормозооспермію, однак, в 2 чоловіків наступило деяке відновлення якості сперми. Перед лікуванням тільки в 23% цих чоловіків була нормоспермія, ймовірно, через основне захворювання.

Одне дослідження аналізувало функцію гонад 7 чоловіків віком 42-59 років та 2 жінок віком 42-46 років з довготривалим виживанням при гострому мієлоїдному лейкозі. Повідомили, що інтенсивна хіміотерапія високими дозами цитарабіну та даунорубіцину з додаванням 1 циклу етопозиду і мітоксантрону може призводити до стійкої дисфункції гонад.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.04.2017 р.