ЕНОКСАПАРИН

Група/призначення:  

Антикоагулянт. Низькомолекулярний гепарин.

Покази: профілактика і терапія тромбозу глибоких вен; фібриляція передсердь, що супроводжується емболізацією; нестабільна стенокардія; гострий інфаркт міокарда; емболія легенів, тощо.

Альтернативні назви / синоніми:

Клексан, фраксипарин, акспарин, еклексія, фленокс, новопарин, ловенокс.

Діюча речовина: еноксапарин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання еноксапарину при вагітності приносить не більше ризику для плода, а навіть менше, ніж стандартний гепарин або відсутність лікування. Молекулярна вага еноксапарину не припускає проникнення до плаценти, тому ризик для плода здається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хоча клінічні дані та від експериментальних тварин свідчать, що еноксапарин не проникає до плаценти, одне дослідження в овець припускає порушення коагуляційної системи плода під дією препарату. Японське дослідження у щурів  при дозах до 20 мг/кг не призводило до несприятливих наслідків. При використанні радіоактивного ізотопу еноксапарину на перфузованій плаценті людини невелика кількість препарату проникала до циркуляції плода, хоча біологічна активність не визначалася.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кілька повідомлень інформують про використання еноксапарину при вагітності без ускладнень з боку матері та плода.

Жінка з важким тромбозом вен нижніх кінцівок отримувала нефракційний гепарин протягом 2 тижнів в терміні 11 тижнів, а далі – еноксапарин до народження здорової дитини на 34 тижні.

У 1992 році повідомили про 6 вагітних, які отримували еноксапарин для лікування та профілактики тромбоемболії. У 2 жінок, лікованих на 8-9 тижнях вагітності, одна вагітність закінчилась народженням здорової дитини, а інша нормально прогресувала до 18 тижня (результат надалі невідомий). Трьох інших жінок лікували в ІІ-ІІІ триместрах, народились здорові діти. У жінки з синдромом Сегрена* та глибоким венозним тромбозом і легеневою емболією в анамнезі розвинувся глибокий венозний тромбоз на 18 тижні вагітності. Вона отримувала внутрішньовенно гепарин протягом 10 днів, а надалі еноксапарин 40 мг двічі на день. На 25 тижні знову повторився глибокий тромбоз і було призначено курс гепарину внутрішньовенно, а далі підшкірно. Через 5 днів підшкірного введення діагностовано важкий дистрес плода і проведено ургентну операцію кесаревого розтину. Дитина померла через 5 хвилин після народження, батьки не дали дозволу на проведення розтину. Дослідження плаценти виявило множинні крововиливи.

У 1994 році повідомили про використання еноксапарину для профілактики тромбозів у 16 жінок при 18 вагітностях. Середній гестаційний вік початку терапії становив 10 тижнів. У 8 жінок в анамнезі була тромбоемболія, в 6 – тромбофілія, в 2 – системний червоний вовчак. Першим перерахованим 11 жінкам призначили підшкірне введення 20 мг один раз в день, наступним 7 жінкам дозу збільшили до 40 мг через низький рівень анти-Ха фактору**. З 18 вагітностей 2 закінчились самовільним перериванням в І триместрі, 2 – в ІІ – всі випадки у жінок з антикардіоліпіновим синдромом.

Профілактика тромбозу при 41 вагітності (34 жінки), переважно підшкірно введеними 40 мг еноксапарину на день, описана у 1996 році. Відбулась тільки одна тромбоемболічна подія – інфаркт печінки у жінки, яка отримувала 20 мг/день підшкірно. Не спостерігали кровотеч у матерів, незважаючи на те, що терапія тривала через пологи та в післяпологовому періоді. 19 жінок перенесли 24 хірургічні процедури, отримуючи еноксапарин, включно з цервікальним серкляжем (N=2; ушивання шийки матки при істміко-цервікальній недостатності), амніоцентезом (N=5; забір навколоплідних вод), перериванням в І триместрі (N=4), кесаревим розтином (N=13). 9 жінкам проводили епідуральну анестезію в пологах. Не зареєстровано жодного випадку аномальних кровотеч та крововиливів в шлуночки у новонароджених.

У 1997 році опублікували результати проспективного дослідження в групі 61 жінки (69 вагітностей) з високим ризиком тромбоемболії. Лікування розпочинали в І триместрі переважно дозою 40 мг на день підшкірно. Про 18 пацієнток повідомлялось вище. Середній рівень гепарину, визначений за допомогою анти-Ха фактору, після дози 40 мг був втричі вищим від отриманого після дози 20 мг (0,09 проти 0,03 од/мл, відповідно), але не залежав від гестаційного віку. Протягом вагітності не спостерігали кровотеч та епізодів тромбоемболії, за винятком післяпологової легеневої емболії в однієї пацієнтки на дозі 20 мг. Надалі не виявлено епідуральних гематом у 43 пацієнток після місцевої анестезії. Всього виявлено 6 втрат плодів, 4 описані вище і 2 нові випадки у 18 та 26 тижнів, обидві у жінок з системним червоним вовчаком та репродуктивними втратами в анамнезі. За винятком 7 випадків передчасних пологів, не пов’язаних з терапією, інші результати були нормальними. Зниження щільності кісток після пологів (поперековий відділ хребта або стегно, на 1 стандартне відхилення нижче за середній показник у не вагітних, відповідного віку жінок) виявлено у 9 з 26 жінок після 28 вагітностей. В 7 з цих випадків жінки попередньо лікувались нефракційним гепарином. Автори не змогли з’ясувати, чи низька щільність кісток була присутня до початку лікування еноксапарином, чи була викликана вагітністю та грудним вигодовуванням, але попереднє дослідження з іншим низькомолекулярним гепарином – дальтепарином – не продемонструвало впливу на щільність кісток.

Одне з клінічних досліджень повідомляє про частоту вроджених вад у дітей 184 жінок, лікованих при вагітності дельтапарином на рівні 3,3%. Дослідження 2000 року залучило 31 жінку з тромбоемболією в анамнезі або позитивними результатами по тромбофілії, яким призначили еноксапарин (40 мг/день) в комбінації з низькими дозами аспірину (100 мг/день) в І або ІІ триместрах. Результати вагітностей порівнювали з показниками 15 жінок, які отримували тільки аспірин. Не виявлено істотної різниці між групами щодо частоти вроджених вад розвитку, абортів, внутрішньоутробної затримки розвитку, передчасних пологів. Порівняння двох доз еноксапарину в невеликій групі жінок з тромбозом глибоких вен дійшло висновку про ефективність дози 1,5 мг/кг/день.

Також повідомляється про успішне лікування еноксапарином з або без аспірину в низьких дозах повторних втрат плода, асоційованих з антифосфоліпідними антитілами.

Лікування 11 жінок з механічними штучними клапанами серця еноксапарином та аспірином протягом 14 вагітностей дало наступні результати: 3 самовільні переривання, 2 перервані вагітності, 9, як видається, нормальних дітей.

Аналіз даних Данського реєстру вагітностей не виявив асоціації низькомолекулярних гепаринів з підвищеним ризиком вроджених вад, низької ваги при народженні, мертвонародженнями. Однак, виявлено асоціацію з передчасними пологами, статистично незначиму (співвідношення шансів 2,11, 95% ДІ 0,96-4,65), що, на думку авторів, може відображати успадковану тромбофілію – показ до призначення низькомолекулярного гепарину. Французький аналіз 624 вагітностей з призначеним еноксапарином з різних причин не виявив істотного зростання частоти несприятливих наслідків у матерів та потомків.

Фінське дослідження 2012 року використало рецептурну базу даних для оцінки результатів понад 600 вагітностей з вживанням еноксапарину (N=102) та дальтепарину (N=561) для різних показів. Виявлено вищу частоту спонтанних абортів, передчасних пологів, мертвонароджень, затримки розвитку плода в групі низькомолекулярних гепаринів в порівнянні з контрольною групою. Автори не розглядали можливу роль основного захворювання. Не виявлено різниці щодо прееклампсії.

Інше дослідження аналізувало використання еноксапарину з або без аспірину в групі 224 жінок з прееклампсією при попередній вагітності та негативними антифосфоліпідними антитілами. Попередні результати вагітностей були наступними: прееклампсія, відшарування плаценти, вага новонароджених на рівні або менше 5-го перцентиля, репродуктивна втрата після 20 тижня. Еноксапарин асоціювався з нижчою частотою вищенаведених результатів – 8,9% (N=10/112) проти 25% (28/112), співвідношення шансів 0,32, 95% ДІ 0,16-0,66. Автори стверджують, що еноксапарин був безпечним, без очевидних побічних ефектів, тромбоцитопенії,  великих кровотеч. Інформація про вроджені вади не надавалась.

Лівійське дослідження оцінювало використання низьких доз самого аспірину або в комбінації з еноксапарином для лікування вагітних з анамнезом повторних викиднів, по 75 жінок в кожній групі. В групі прийому обох препаратів відзначили істотно нижчу частоту самовільних переривань (22/75 проти 43/75) та значно більшу кількість народжених живими (53/75 проти 32/75), ніж в групі жінок, яких лікували тільки аспірином. Не виявлено різниці в середній вазі та кількості вроджених вад.

У 1997 році повідомили про використання еноксапарину (доза невідома) протягом вагітності, пологів жінці з вродженою гіпофібриногенемією*** та дефіцитом протеїну S****. На 38 тижні шляхом кесаревого розтину народився хлопчик з вродженою гіпофібриногенемією.

Кілька повідомлень та рев’ю інформують про безпечне застосування еноксапарину та інших низькомолекулярних гепаринів при вагітності. Однак, використання за 2 години до пологів асоціювалось з підвищенням  частоти раневих гематом. Також при вагітності відзначали нижчу максимальну концентрацію еноксапарину та активність анти-фактору Ха в порівнянні з не вагітними, що потребувало корекції дози.

Американська колегія акушерів та гінекологів стверджує, що низькомолекулярні гепарини є, принаймні, настільки ефективними у вагітних з венозним тромбозом, легеневими емболіями або тромбофіліями як нефракційний гепарин. Більш того, низькомолекулярні гепарини мають переваги в легкості застосування та меншій потребі в частоті лабораторного моніторингу. Порівняння зі стандартним гепарином також демонструє зменшення частоти ускладнень у матерів, таких як кровотечі, остеопороз, тромбоцитопенія.

Застосування препарату під час вигодовування:

Французьке повідомлення інформує про 12 немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких отримували еноксапарин в дозі 20-40 мг/день, в залежності від ваги. В жодного немовляти не виявлено кровотеч. Активність анти-фактору Ха в матерів була у відповідному діапазоні і не виявлено анти-фактор Ха активності в новонароджених. Автори дійшли висновку про сумісність еноксапарину з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.12.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.12.2016 р.