НІМОДИПІН

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: ішемічні неврологічні розлади, асоційовані з субарахноїдальним крововиливом від розриву вроджених аневризм.

Альтернативні назви / синоніми: німотоп.

Діюча речовина: німодипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат призводить до тератогенності та токсичності в експериментальних тварин. Даних про застосування у людини в І  триместрі недостатньо для оцінки ризику для ембріону та плода. Проте відомо, що інші блокатори кальцієвих каналів не належать до великих тератогенів для людини. Крім основних показів препарат використовується при інших судинних ускладненнях, в тому числі при еклампсії, хоча одна група дослідників повідомляє про перевагу сульфату магнію для профілактики еклампсії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він призводив до зростання частоти вроджених вад у потомства лікованих кролів. При одному з досліджень тератологічні ефекти відзначали при материнській пероральній дозі 1 мг/кг/день, в той час як при іншому ідентичному дослідженні не спостерігали підвищення частоти вад при дозі до 3 мг/кг/день. У щурів при дозах до 100 мг/кг/день спостерігали зростання резорбції та слабкого виживання плодів без підвищення частоти вроджених вад розвитку. При інших дослідженнях не відзначали несприятливих наслідків у вагітних щурів та кролів, яким вводили до 100 та 10 мг/кг/день, відповідно. Призначення щурам при вагітності та лактації дози 30 мг/кг/день не призводило до несприятливого впливу на постнатальний розвиток. Можливо, вищенаведені результати і були включені в інструкцію до препарату.

При дієтичному дослідженні німодипін додавали вагітним щурам до харчування в дозах 3 та 12 мг/кг/день з першого дня вагітності до відлучення немовлят і такі самі дози новонародженим з цього моменту до 60 дня життя. Дослідження продемонструвало зростання вазомоторної реактивності у дитинчат (при стимуляції барорецепторів та до норадреналіну), що аналогічно ефектам, які виникають при лікуванні іншими блокаторами кальцієвих каналів. При цьому не спостерігали великих морфологічних аномалій у потомства та зменшення їхніх розміру чи ваги. Найвища доза не призводила до токсичності у матері, а вісцеральні аномалії у плодів не аналізували, тому це дослідження не здатне оцінити токсичність для плода від впливу препарату.

Дослідження культури цілих ембріонів виявило подібність німодипіну до інших блокаторів кальцієвих каналів у порушенні циркуляції в жовтковому мішку та спричиненні аномалій голови, серця, нервової трубки, передніх кінцівок. Проте культура цілих ембріонів не використовується для прогнозування реакції ембріону людини на препарат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Трансфер німодипіну на ранніх термінах вагітності не вивчався. Виходячи з молекулярної ваги німодипін проникає через плаценту на пізніх термінах.

Повідомляється про лікування жінок з прееклампсією. 10 жінок у терміні 38 тижнів отримували німодипін в дозі 30 мг перорально кожні 4 години. Пологи наступали через 24 години після початку лікування і воно ще продовжувалось протягом 24 годин після пологів. Після призначення препарату знижувався як діастолічний, так і систолічний тиск без однак дистресу плода. В пологах середня концентрація німодипіну в сироватці матері та пуповині становила 7,31 та 2,6 нг/мл, відповідно (співвідношення плід:мати – 0,36). У 4 жінок, які народили шляхом кесаревого розтину, через 2 години після першої дози, рівні препарату в сироватці матері та пуповини становили 9,68 та 3,46 нг/мл, відповідно (спввідношення плід:мати – 0,36). Середня оцінка за шкалою Апгар становила 8 (6-10) та 9 (8-10) на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонароджених не спостерігали відхилень до віку 6 тижнів, поки тривав нагляд. Одне немовля виключили з аналізу, оскільки у матері виник розрив матки. Значно пригнічена при народженні дитина (оцінка за шкалою Апгар 1 та 5 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно) була успішно реанімована і нормально розвивалась на 6 тижні життя.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 11%  – німодипіну. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Німодипін також використовується з врахуванням його мозкової вазодилятаторної дії для лікування еклампсії, ускладненої спазмом мозкових судин та набряком. Не рекомендується одночасно призначати німодипін з магнію сульфатом через ризик блокади серця у матері. У 4 вагітних судоми призупинили внутрішньовенним клоназепамом (протисудомний засіб) в середньому 3 мг (1-5 мг), з наступним внутрішньовенним введенням німодипіну (1 мг/годину протягом 20 хвилин, далі 2 мг/годину) для контролю артеріального тиску (середня доза 1,83 мг). Як тільки тиск матерів став контрольованим, провели кесаревий розтин з народженням 4 здорових немовлят. Середня вага новонароджених становила 1822 грами (1460-2800). Оцінка за шкалою Апгар для окремих немовлят не наводиться, але в 2 немовлят на 5-й хвилині зафіксовано <7 балів. Одна жінка померла від важких післяпологових ускладнень, а в іншої розвинулись мультиорганні ураження, вторинні до важкої прееклампсії/еклампсії.

Материнська гіпотензія від впливу німодипіну є потенційним ускладненням, яке може зашкодити плоду.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату німодипін або його метаболіти концентруються в молоці щурів.

У 1996 році повідомили про 36-річну жінку, в якої на 3-й тиждень після пологів з’явилась парестезія (обличчя та рука), асоційована з моторною дисфазією (порушення мови). Симптоми зникли, але після ангіографії судин мозку повторились периоральна дизестезія (збочене сприйняття подразнень: дотик відчувається як біль, холод – як тепло, і т д.) та моторна дисфазія. Було вирішено, що ці ознаки були викликані спазмом судин, вторинним до ангіографічного дослідження, і призначено німодипін внутрішньовено (така форма не застосовується в США). Через 24 години жінка отримала повну дозу в 46 мг (1 мг/годину протягом 2 годин, далі 2 мг/годину). Зразки молока збирали кожні 3-4 години під час терапії (по 50-60 мл), а зразки крові – кожні 6 годин. В цей період грудне вигодовування не проводилось. Концентрація німодипіну в молоці коливалась від 0,42 нг/мл (0,5 годин) до 4,70 нг/мл (26 годин, через 2 години після закінчення інфузії), а концентрація в сироватці матері – 3,54-10,83 нг/мл. Співвідношення молоко:плазма на 0,5, 7,5 та 13,5 годинах були наступними: 0,12, 0,06 та 0,15, відповідно. При введенні немовляті грудного молока 150 мг/кг/день немовля отримає 0,008-0,092% материнської скорегованої на вагу дози. Цей вплив вважається клінічно незначимим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не спостерігали несприятливого впливу на фертильність у самок та самців щурів при дозах до 10 мг/кг/день. Деталі токсичності для дорослих не надаються, однак, максимальна толерантна доза у невагітних щурів становила 100 мг/кг/день. Дослідження у мишей інформує, що пероральне введення препарату в дозі 15 мг/кг/день пригнічує естральний цикл.

В пілотному дослідженні 8 жінок з регулярним менструальним циклом приймали 60 мг німодипіну тричі на день перорально до початку очікуваного викиду лютеїнізуючого гормону. Виявлено істотне зниження викиду – приблизно на 1,5-2 дні.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.11.2016 р.