ДЕКСАМЕТАЗОН

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Дексаметазон – синтетичний глюкокортикостероїд тривалої дії, що має виражену протизапальну, антиалергічну і протисвербіжну дії. Препарат впливає на всі стадії запального процесу. Знижує проникність кровоносних судин, гальмує міграцію лейкоцитів, фагоцитів, вивільнення кінінів, утворення антитіл. Покази: ревматоїдний артрит, неспецифічний поліартрит, дерматози, нефротичний синдром, алергічні захворювання, інфекційний мононуклеоз, шок, гостра надниркова недостатність, хвороба Аддісона¹, адреногенітальний синдром².

Альтернативні назви / синоніми:

Декатрон, максідекс (очні краплі).

Діюча речовина: дексаметазон.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду згідно 4 великих епідеміологічних досліджень. Тобто, вважається, що є невеликий ризик розщілин піднебіння при прийомі в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин під впливом дексаметазону зростає частота вроджених вад. Принциповою для такого впливу є розщілина піднебіння, хоча високі дози препарату у мавп спричиняли також черепно-мозкові дефекти. Найбільш вивченою моделлю експериментальних тварин, в яких показана роль глюкокортикоїдів у розвитку розщілин піднебіння, є миша. Пригнічення дексаметазоном синтезу простагландину може бути відповідальним за утворення розщілин, хоча не всі вчені з цим погоджуються. Дексамсетазон та фенітоїн (протисудомний засіб, похідний гідантоїну) мають спільні рецептори в тканинах миші, що збільшує можливість спільних тератогенних ефектів. Чутливість до виникнення розщілин піднебіння від впливу дексаметазону у мишей є генетично детермінована, генетичний комплекс такої чутливості охарактеризовано. У тварин описані негативні наслідки впливу кортикостероїдів, які, на щастя, не зустрічаються у людини, а саме: зменшення окружності голови плоду, зменшення ваги наднирників та тимусу плоду, а також плаценти, збільшення ваги печінки плоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Створено реєстр для спостереження за вагітностями з прийомом дексаметазону для лікування аутоімунних захворювань, за інформацією можна звертатись за наступною адресою: http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням дексаметазоном. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та кортикостероїдами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів зазначає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Дексаметазон та інші глюкокортикоїди індукують в печінці ферменти, залежні від цитохрому Р450. Оскільки ці ферменти є важливими в біотрансформації ксенобіотиків, існувала стурбованість щодо можливого впливу глюкокортикоїдів на зв’язок ліків з елементами навколишнього середовища. Зростання активності ферментів печінки може призвести до швидшої детоксикації елементів навколишнього середовища, однак, це також може призвести до настільки ж швидкого та повного перетворення неактивних агентів в токсичні метаболіти. Невідомо, чи такий механізм активності дексаметазону обумовлює репродуктивну токсичність.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552601 народження за період 1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7 та 3,8 років після пологів, в основній та контрольній групах відповідно. Інформація, отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 – з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1), преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної групи також вживали кортикостероїди: одна – гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння – 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Від дексаметазону знижуються рівні вільного естріолу та кортизолу в сироватці матері, але наслідки для плоду невідомі.

Більша частина фетального дексаметазону приймає участь в індукції дозрівання легень в ІІІ триместрі. Дексаметазон також застосовується для антенатального лікування неонатальної аутоімунної тромбоцитопенії, блокади серця у новонароджених при аутоімуному захворюванні матері та пригнічення наднирників плода при вродженій гіпоплазії кори наднирників плода. Деякі вчені використовували пряме введення глюкокортикоїдів плода, проте безпечність та ефективність такої терапії дискутується, а окремі дані припускають, що повторні дози кортикостероїдів, введені пренатально можуть пригнічувати ріст плода, все ж таки багато вчених вірять, що дексаметазон та інші глюкокортикоїди ефективні, принаймні, в деяких групах пацієнтів і не асоціюються з довготривалими несприятливими ефектами у потомства.

Призначення кортикостероїдів в ІІІ триместрі для стимуляції дозрівання легень плоду та зниження захворюваності та смертності при передчасних пологах схвалено групою експертів американського національного інституту здоров’я. Їхня конкретна рекомендація складає 6 мг внутрішньом’язево кожні 12 годин (4 дози), однак, ретроспективне дослідження припустило, що бетаметазон є більш ефективним, ніж дексаметазон для попередження перивентрикулярної лейкомаляції у глибоко недоношених дітей.

Плацебоконтрольоване рандомізоване дослідження щотижневого призначення бетаметазону жінкам при ризику передчасних пологів починаючи з 32 тижня також виявило більш сприятливий вплив на розвиток легенів та виживання новонародженого. Пероральне введення дексамеазону не продемонструвало зростання ефективності та асоціювалося з вищою частотою неонатального сепсису та крововиливів в шлуночки. На основі таких даних один вчений запропонував уникати призначення перорального дексаметазону при передчасних пологах.

Також досліджували пренатальний вплив нижчих доз глюкокортикоїдів. Для уникнення пригнічення наднирників плода деякі вчені вважають, що можна призначати максимум 2 курси лікування до 29 тижня. Ці препарати інгібують серцевий ритм та індукують скорочення матки, особливо при багатоплідній вагітності, але в невеликому дослідженні не виявлено викликаних таким лікуванням пологів.

Одна група дослідників повідомила про різну ступінь ефективності при пренатальному лікуванні в залежності від акушерської підгрупи. Так, у недоношених новонароджених з відповідною до гестаційного віку вагою та без передчасного розриву оболонок бетаметазон значно знижував частоту респіраторного дистрес синдрому, внутрішньошлуночкових крововиливів, перивентрикулярної лейкомаляції, некротизуючого ентероколіту та неонатальної смертності. При передчасному розриві оболонок препарат не мав значного ефекту в попередженні респіраторного дистрес синдрому. Також не виявлено суттєвого ефекту від бетаметазону при вагітності з гіпертензією та затримкою росту плоду. Зростання частоти неонатального сепсису спостерігалось при введенні кортикостероїдів при вагітностях з гіпертензією.

Призначення дексаметазону на початку І триместру для контролю вродженої гіперплазії кори наднирників повинно розпочинатися при ризику такого захворювання до клінічного встановлення такої необхідності. Серед цих плодів тільки в 1 з 8 буде користь від лікування.

Довготривалими ефектами дексаметазону є наступні, які потребують додаткового вивчення: зростання ризику неонатальної смерті, затримка розвитку, гіпертензія в дорослому віці, вплив на емоційному рівні.

Дослідження щодо впливу глюкокортикоїдів на артеріальну протоку не виявило ефектів або спостерігалось незначне та короткотривале її звуження. Виникнення такого ефекту не є протипоказом до призначення препаратів для сприяння дозрівання легень.

При експериментах над щурами пренатально введений дексаметазон знижував частоту серцевих скорочень та постсинаптичну бетаадренергічну відповідну реакцію. Клінічні наслідки таких спостережень не встановлені.

Проводились спостереження за дітьми до 20 років, які пренатально отримали кортикостероїди, тільки 3 дослідження повідомили про можливі несприятливі ефекти асоційовані з таким лікуванням. Одне повідомлення описало психомоторну затримку у дітей з низькою вагою при народженні, які отримали кілька курсів допологової терапії кортикостероїдами. Скандинавське дослідження з охопленням невеликої групи дівчат, яких пренатально лікували з приводу вродженої гіперплазії кори наднирників, повідомляє про зменшення виживання та частішу затримку психомоторного розвитку у тих, хто отримував кортикостероїди. Наступне дослідження в цій групі відмітило асоціацію між лікуванням дексметазоном та негативним впливом на словесну робочу пам’ять (коротка пам’ять). Ліковані діти повідомили про нижчий рівень при тестуванні за шкільною програмою. В найдетальнішому з повідомлень розглядається можлива асоціація підвищеного кров’яного тиску в підлітковому віці з лікуванням в період недоношеності, але необхідно перевірити можливий вплив багатьох інших факторів перед винесенням твердження про такі віддалені ефекти глюкокортикоїдів.

Огляд опублікованих даних про використання одного пренатального курсу дексаметазону або бетаметазону у жінок з високим ризиком передчасних пологів виявив, що обидва препарати знижують ризик порушень з боку нервової системи у немовлят, народжених до 34 тижня гестації. Оцінка неврологічного статусу проводилась у віці 1 року і старших.

Деякі лікарі вважають, що тривале призначення дексометазону новонародженим для попередження або лікування бронхолегеневої дисплазії може викликати несприятливі ефекти, такі як кальцифікація нирок, неонатальна гіпертензія, гіпертрофія міокарду, погіршення ретинопатії недоношених, підвищений ризик гастродуоденальної перфорації, інфекції, перивентрикулярна лейкомаляція, порушення росту та моторного розвитку. Для попередження кальцифікації нирок деякі клініцисти рекомендують в рамках курсу лікування проводити сонографічний моніторинг нирок.

Також виникають запитання, пов’язані з невеликою інформацією про дослідження у приматів, які виявили структурні та гістологічні зміни мозку в залежності від дози серед потомства макак резус, яких лікували в пізніх термінах вагітності дексаметазоном в дозах на рівні клінічних або вищих.

Одне з повідомлень описує значне зростання частоти перивентрикулярної лейкомаляції у немовлят, лікованих дексаметазоном. Крім того, були можливі наслідки у віці 2 років після постнатального лікування дексаметазоном протягом 4 тижнів у дітей з вагою при народженні від 500 до 1999 грамів. В порівнянні з контрольною групою не було різниці в соматичному розвитку дівчат, але ліковані дексаметазоном хлопчики мали значно нижчу вагу та коротший зріст, ніж хлопчики в контрольній групі. Ці дослідники також повідомили, що ліковані дексаметазоном діти мали вищу частоту нейромоторної дисфункції, ніж діти контрольної групи. Подальша оцінка розвитку дітей в шкільному віці підтвердила негативний вплив лікування на ріст та спроможність.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні в період лактації невелика кількість кортикостероїдів проникає в грудне молоко. Хоча інформація про застосування дексаметазону при лактації відсутня. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Що стосується преднізолону, то деякі клініцисти рекомендують при прийомі високих до припинити вигодовування на 4 години.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Описано клінічний випадок відновлення фертильності у чоловіка з вродженою гіперплазією кори наднирників та пухлиною додаткового наднирника³ після лікування дексаметазоном. Це лікування зменшило розмір пухлини та покращило функцію яєчок, до того пацієнт приймав гідрокортизон. Після зміни препарату чоловік став батьком 2 дітей.

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2015 р.