ФІНГОЛІМОД

Назва англійською мовою:  Fingolimod.

Група/призначення:

Імуномодулятор, модулятор сфінгозин 1-фосфат рецепторів (Sphingosine 1-Phosphate (S1P) Receptor). Основний показ – лікування розсіяного склерозу. Це хворобо-модифікуюча терапія.

 Альтернативні назви / синоніми: фінмод, гіленія.

Діюча речовина: фінголімод.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Фінголімод впливає на сфінгозин 1-фосфат рецептори, які залучені до процесу ангіогенезу та формування судин в період ембріогенезу. Активний метаболіт фінголімод-фосфат зв’язується з високою афінністю з рецепторами сфінгозин 1-фосфату та блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфоовузлів. Фінголімод призначений для лікування пацієнтів з релаксуючою формою розсіяного склерозу для зменшення частоти клінічних загострень. У двох видів тварин спостерігали токсичний вплив на розвиток. Виходячи з періоду напіввиведення препарату виробник рекомендує припинити лікування, принаймні, за 2 місяці до спроби завагітніти.

Дані про використання у вагітних жінок суперечливі, так, постмаркетингові дані свідчать про двократне підвищення частоти великих вроджених вад, в той час як інше велике дослідження таких фактів не виявило, тому найкращою є рекомендація від виробника:

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів пероральні дози на рівні 0,03-10 мг/кг/день підвищували частоту мальформацій та загибелі ембріонів/плодів, окрім на фоні найнижчої використаної дози. В цьому дослідженні найнижча доза була нижчою від рекомендованої для людини. У щурів найчастіше зустрічались наступні мальформації: персистуючий артеріальний стовбур (загальний артеріальний стовбур) та дефект міжшлуночкової перетинки. У випадку призначення фінголімоду протягом вагітності та лактації в дозах 0,05-0,5 мг/кг/день спостерігали зниження рівня виживання дитинчат, а дефіцит навчання – на фоні найвищої дози. В цьому дослідженні найнижча доза була на рівні рекомендованої для людини. Щодо кролів: підвищення частоти смертності ембріонів/плодів, затримка росту на фоні доз від 1,5 до 5 мг/кг/день. У кролів, дозою, яка не призводила до негативних наслідків була 20-кратна рекомендованій для людини.

Фінголімод продемонстрував карциногенність у мишей, але не у щурів. Численні дослідження мутагенності були негативними. У щурів не виявлено впливу на фертильність ані самок, ані самців.

Інформація щодо впливу на плід:

Фінголімод та його активний метаболіт мають високий рівень зв’язування з білками (99,7%). Термінальний період напіввиведення обох сполук становить 6-9 днів.

Невідомо, чи фінголімод або його активний метаболіт проникають через плаценту у людини.  Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, але цей процес обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками.

Дослідження 2014 року повідомляє результати вагітностей після пренатального впливу фінголімоду в ІІ-IV фазах клінічних досліджень (N=66). Вплив відбувався протягом 6 тижнів від запліднення або під час запліднення і тривав ще 1-141 день. Результати наступні: 9 (14%) спонтанних абортів, 24 (36%) медичних абортів, 28 (42%) народжених живими, 4 вагітності, які ще тривали на момент повідомлення, 1 вагітність, втрачена з-під нагляду. Вплив фінголімоду в І триместрі спричинив 5 мальформацій (7,6%): 2 у народжених живими (однобічний постеріомедіальний вигин великої гомілкової кістки, акранія) та 3 у плодів, вагітності якими були перервані за медичними показами (тетрада Фалло, спонтанна внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода). У трьох жінок вагітності наступили через 6 тижнів після останньої дози фінголімоду (0,5 мг)  з наступними результатами: 7 здорових дітей, 1 медичний аборт.

Повідомляється про 34-річну жінку з 10-річним анамнезом розсіяного склерозу, яка приймала фінголімод в дозі 0,5 мг протягом перших 7 тижнів вагітності. Лікування було припинено, в нормальних вагінальних пологах народилась дитина з декстракардією без структурних дефектів серця та інших органів.

Дослідження 2018 року використало дані клінічних досліджень, обсерваційних досліджень, наглядових програм та окремих повідомлень для оцінки ризику несприятливих результатів вагітності у жінок з розсіяним склерозом, які зазнали впливу  фінголімоду безпосередньо перед або під час вагітності. Згідно з цим аналізом, поширеність великих вроджених вад серед народжених живими не була істотно вищою від загальнопопуляційних показників в групі без розсіяного склерозу. Аналогічні результати отримано для самовільного переривання та вроджених вад серця. Не знайдено специфічного патерну вроджених вад.

Європейське агентство з лікарських засобів “European Medicines Agency” застерігає від використання фінголімоду у вагітних, виходячи з постмаркетингових даних, які свідчать про двократне підвищення частоти великих вроджених вад у випадку лікування фінголімодом в порівнянні із загальнопопуляціним рівнем (2-3%; EUROCAT). Мова йде про наступні вроджені вади: вроджена вада серця (дефект міжшлуночкової перетинки,  дефект міжпередсердної перетинки, тетрада Фалло), аномалії нирок, аномалії кістково-м’язової системи.

Виробник повідомив про результати 1246 проспективно супроводжуваних вагітностей (1255 новонароджених) станом на лютий 2017 року. Великі вроджені вади за виключенням хромосомних аномалій зареєстровані у 3,9% народжених живими. Разом з мервонародженнями та перерваними вагітностями показник зріс до 4,5%. Частота вад серця склала 1,5% серед народжених живими та 1,6% серед всіх категорій. Такі показники є в межах загальнопопуляційних. При порівнянні 63 вагітностей з впливом фінголімоду з 62 вагітностями з впливом інтерферону-бета асоціація з вродженими вадами також не була статистично істотною – 4,8% проти 2,3% (співвідношення шансів 2,2, 95% ДІ 0,2-24,6), виходячи з інформації про 2 дітей з вадами в групі фінголімоду проти 1 дитини в іншій.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання фінголімоду в період грудного вигодовування. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію основного препарату та його метаболіту до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме цей процес.  Наслідки такого впливу на немовля невідомі.

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до молока щурів, виходячи з цих даних виробник оцінив, що немовля може отримати 30% від материнської дози.

Інші джерела повідомляють, що у молоці тварин рівень препарату в 2-3 рази перевищував показник в плазмі матері. При цьому не спостерігали впливу на вагу тіла, розвиток, поведінку, фертильність.

На думку одного оглядача, навіть невелика кількість препарату в грудному молоці буде проникати перорально до немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У доклінічних дослідженнях фінголімод не чинив несприятливого впливу на фертильність самців і самок щурів на фоні доз до 10 мг/кг/день, що у 200 разів вище від рекомендованої для людини дози, виходячи з поверхні тіла. Лікування фінголімодом захистило яєчники мавп і людини від деструктивного впливу опромінення 15 Гр (стаття Рентгенівське опромінення та вагітність). Ліковані фінголімодом мавпи змогли завагітніти і виносити потомство після дози опромінення, яка в іншому випадку призвела  б до стерильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Fingolimod Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Gilenya (Fingolimod Capsules): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Fingolimod. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Gilenya – Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. What You Should Know About Taking Fingolimod when pregnant, nursing, or administering to children or adults over 60. Інформація з сайту WebMD.
9. DailyMed – FINGOLIMOD capsule (nih.gov) Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 03.04.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2023 р.