СПІНРАЗА

Назва англійською мовою:  spinraza.

Група/призначення:

Інші препарати для лікування захворювань кістково-м’язової системи (спінраза інструкція) /неврологічні препарати, антисенсові олігонуклеотиди (RxList).

Спінраза схвалена Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 2016) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) для терапії всіх типів спінальної м’язової атрофії (СМА)*.

Препарат вводиться інтратекально (безпосередньо в спиномозковий канал). Препарат має статус орфанного**.

Це модифікований антисенсовий олігонуклеотид (an antisense oligonucleotide, ASO), який  індукує експресію SMN білка. В спінразі 2′-гідроксигрупи рибофуранозильних кілець замінені 2′-O-2-метоксиетиловими групами, а фосфатні зв’язки замінені фосфоротіоатними зв’язками. Нусінерсен зв’язується зі специфічною послідовністю в інтроні нижче 7-го екзону транскрипту SMN2. Спінраза збільшує включення екзону 7 у транскрипти інформаційної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) SMN2 і продукцію повнорозмірного білка SMN.

Альтернативні назви / синоніми: нусінерсен.

Діюча речовина: нусінерсен.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання спінрази в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин, які не передбачали інтратекального введення, яке використовується у пацієнтів.

Результати доклінічних обстежень наведені в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Самкам і самцям щурів вводили нусінерсен підшкірно перед паруванням і надалі самкам в період органогенезу. Не було виявлено несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода на фоні щоденних доз до 25 мг/кг.

Аналогічні дози та шлях введення використали у вагітних кролів в період органогенезу і також не спостерігали несприятливих наслідків у ембріонів/плодів. Нусінерсен виявляли в тканині плаценти в концентрації 10 мкг/грам, що становить приблизно 2% від концентрації в печінці матері. Межа визначення концентрації становила 10 мкг/грам, препарат не виявлявся в печінці плода. Вагітних мишей лікували дозами в межах 1,4-17,2 мг/кг через день підшкірно протягом вагітності, включно з періодом органогенезу, а в період лактації – кожного 6-го дня. Це призвело до порушення рухової активності, відставання у навчанні, порушення пам’яті у потомства, яке тестували після відлучення від матері або вже в дорослому віці. Не було визначено рівня дози, яка не призводила б до такого ефекту.

Довготривалих досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував генотоксичності в дослідженнях in vitro (тест  Еймса) та in vivo (мікроядерний тест).

Дані про токсичний вплив на молодих тварин.

Молодим мавпам циномолгус вводили нусінерсен інтратекально в наступних дозах: 0; 0,3; 1 або 3 мг/дозу протягом 14 тижнів та 0; 0,3; 1 або 4 мг/дозу протягом 53 тижнів. Таке лікування призводило до гістопатологічних змін головного мозку (нейрональна вакуолізація і некроз/клітинний дебріс в гіпокампі) на фоні середніх і високих доз і до гострого транзиторного порушення нижніх спінальних рефлексів на фоні високих доз в обох дослідженнях. Також в дослідженні, яке тривало 53 тижні, на фоні високих доз відзначали нейроповедінкові зміни при проведенні навчальних та тестів на запам’ятовування. Доза, яка не призводила до нейрогістопатологічних змін становила 0,3 мг/введення і є приблизно еквівалентною дозі, яку використовують у людини (за розрахунком, виходячи з річного розрахунку та корекції на видову різницю об’єму спинномозкової рідини).

Фармакологічні дослідження на моделях мишей.

Людина – це єдиний вид, в якого є SMN2 ген.  Фармакологічні дослідження проводились in vivo на моделях мишей зі СМА, в яких вилучили ендогенний мишиний ген і експресували ген SMN2 людини. Дослідження проводились у моделей з помірним фенотипом, які мали 4 копії гену SMN2 людини. Нусінерсен вводили в спинномозкову рідину протягом 7 днів або одноразово у вигляді болюса (болюс – відносно великий об’єм рідини або дози препарату). В обох випадках відзначено залежне від дози збільшення правильного сплайсингу SMN2 і втрату транскриптів з відсутнім 7 екзоном. Тривалість ефекту: порівнянні рівні сплайсингу спостерігали до 71 дня від початку введення, що відповідає довгому періоду напіввиведення антисмислового олігонуклеотиду.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Характеристики препарату:

• Абсорбція. Інтратекальне введення в спинномозкову рідину дає можливість препарату розподілятись до таргетних тканин ЦНС. Після такого введення концентрація препарату в плазмі є відносно низькою, в порівнянні з показником у спинномозковій рідині.
• Розподіл. Дані аутопсії 3 пацієнтів продемонстрували, що спінраза, призначена інтратекально розподілялась в центральній нервовій системі та периферичних тканинах (скелетних м’язах, печінці, нирках).
• Елімінація. Метаболізм. Препарат метаболізується шляхом гідролізу, опосередкованого екзонуклеазою (3′- та 5′). Спінраза не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів CYP450.
• Екскреція. Середній період напіввиведення становить від 135 до 177 днів в ЦНС та 63 – 87 днів в плазмі. Основний шлях елімінації нусінерсену та його метаболітів з вкороченим ланцюгом є виділення з сечею. Через 24 години тільки 0,5% дози відновлюється в сечі.
• Дозування. Рекомендована доза складає 12 мг (5 мл; 2,4 мг/мл) на одне введення. Лікування починається з введення 4 завантажувальних доз: перші 3 дози призначаються з інтервалами у 14 днів, 4 – через 30 днів після третьої. Надалі підтримуючі дози вводяться кожні 4 місяці.
• Побічні наслідки. Найчастіші побічні наслідки у випадку лікування спінразою: інфекції нижніх дихальних шляхів, лихоманка, закрепи, головний біль, блювання, біль в спині, постпункційний синдром, втрата ваги. Нусінерсен сповільнює ріст немовляти.

Повідомляється про тромбоцитопенію і порушення коагуляції, що загрожує кровотечами, та токсичний вплив на нирки, включно з фатальним гломерулонефритом у випадку використання деяких антисенсових олігонуклеотидів.

• Ефективність. Продемонстрована двома подвійно сліпими, з шам-процедурою (плацебо; sham) контрольованими клінічними дослідженнями у симптоматичних пацієнтів з неонатальним початком та пацієнтів з пізнім початком (Дослідження 1 та Дослідження 2) та підтримана відкритими клінічними випробуваннями, які проводились у пресимптоматичних та симптоматичних пацієнтів зі СМА. Загальні результати цих досліджень підтверджують ефективність спінрази у пацієнтів зі СМА та, ймовірно, підтримують ранній початок лікування цим препаратом.
• Деталі досліджень. Лікування спінразою отримали 346 пацієнтів (47% чоловіків, 76% європеоїдної раси), з них 314 щонайменше 6 місяців, 258 – щонайменше 1 рік, 138 – щонайменше 2 роки. Безпечність препарату вивчали у пресимптоматичних немовлят зі СМА; педіатричних пацієнтів із симптомами СМА (приблизно від віку 3 днів до 16 років на момент першої дози); в шам-контрольованому трайлі у симптоматичних немовлят (Дослідження 1; N=80 для спінрази і N=41 в контрольній групі); в шам-контрольованому трайлі у симптоматичних дітей (Дослідження 2; N=84 для спінрази; N=42 для контролю); у відкритому дослідженні у пресимптоматичних немовлят (Дослідження 3; N=25); в інших дослідженнях у симптоматичних немовлят (N=54) і пацієнтів з пізнім початком (N=103).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання нусінерсену в період лактації у людини і, відповідно, про екскрецію до грудного молока.

Згідно з інструкцією до препарату, його виявляли в молоці щурів, які отримували підшкірні дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців і самок щурів не відмічали змін фертильності на фоні лікування підшкірними дозами до 25 мг/кг, які вводили через день перед спарюванням і надалі самкам протягом періоду органогенезу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org.
2. Інформація з бази даних “Drugs.com” – https://www.drugs.com/pregnancy/nusinersen.html.
3. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/Nusinersen.
4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/.
5. Spinraza product labeling. 2020. – https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=dd70cd5f-b0fc-4ba4-a5ea-89a34778bd94.
6. S. FDA. 2016. Pharmacology review. Spinraza injection. – https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/209531Orig1s000PharmR.pdf.

Адаптовано 25.07.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2022 р.