НІКОТИНОЗАМІСНА ТЕРАПІЯ

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються при нікотиновій залежності. Це постачання нікотину до організму людини іншим шляхом, аніж паління.

Альтернативні назви / синоніми:

Нікотин, нікотинелл (трансдермальний пластир), нікодерм (трансдермальний пластир), нікоретте (трансдермалний пластир; спрей для ротової порожнини), нікотрол (трансдермальний пластир).

Діюча речовина: нікотин.

Рекомендації при вагітності:

Користь для матері перевищує ризик для плода, протипоказаний при одночасному використанні будь-якого виду тютюну/паління.

Рекомендації при лактації: потенційно токсично.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Нікотин є токсичною сполукою, яка викликє залежність. Ризик від паління сигарет при вагітності добре вивчений і відомий (паління та вагітність), в той час як ризик використання нікотинозамісних продуктів потребує додаткових досліджень.

Найбезпечнішим для плода є відмова матері від паління без використання фармакологічних засобів, але якщо це не вдається, призначення нікотинозамісної терапії є доцільним. Жінок слід попередити, що якщо вони палитимуть на фоні використання нікотинозамісної терапії, ризик для ембріону/плода буде вищим від окремого впливу паління чи терапії. Слід спробувати зменшити паління перед або на ранніх термінах вагітності до використання трансдермальних пластирів. Іншим шляхом зменшення впливу для плода є початок використання пластирів після періоду органогенезу, носіння пластирів протягом 16 годин в день, дотримання графіку зменшення тривалості впливу, щоб відмінити використання пластирів через 8-10 тижнів. Така стратегія підходить для всіх видів нікотинозамісної терапії. Але вагітну слід інформувати про те, що вплив нікотину з будь-якого джерела пов’язаний з ризиком для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Коротке рев’ю ряду досліджень від Shepard (миші, щури, кролі, свині (випадково) інформує про наслідки токсичного впливу у вигляді мертвонародженості, зменшенні ваги тіла, скелетних дефектів, розщілини піднебіння, деформацій кінцівок, гідроцефалії, змін головного мозку, токсичного впливу на статеві клітини та ооцити, порушення розвитку плаценти.

У кролів та мишей нікотин та його метаболіти концентруються в ембріональних тканинах на ранніх стадіях розвитку. Більшість досліджень в експериментальних тварин повідомили, що нікотин порушує розвиток плода. Нікотин не підвищує частоти вроджених вад у кролів чи щурів. У мишей в деяких дослідженнях нікотин індукував скелетні дефекти та розщілину піднебіння. Вплив нікотину на формування піднебіння у мишей може опосередковуватись стимуляцією вивільнення кортикостерону (кортизолу) з наднирників. Дослідження у вагітних мишей, щурів, кролів з імплантованими осмотичними міні помпами не продемонстрували впливу нікотину на ріст плода на фоні материнської дози до 25 (миші) та 6 (щури і кролі) мг/кг/день. Ці дози були токсичними для матерів. Зниження ваги плодів виникало у мишей на фоні дози 50 мг/кг/день. Підшкірне введення щурам нікотину в дозі 6 мг/кг/день в останні 2 тижні вагітності або в останні 2 тижні та ще 2 тижні після народження призвело до ураження нирок плодів.  Введення нікотину з питною водою мишам в дозі 200 мкг/мл порушувало поведінку. Проте невідомо, скільки рідини споживали вагітні тварини і, відповідно, невідома спожита доза нікотину.

Інформація щодо впливу на плід:

Нікотин є стимулятором, основним компонентом тютюнового диму. Нікотинозамісну терапію застосовують для зменшення симптомів відміни, включно з тягою до нікотину, яка виникає при припиненні паління.

До нікотинозамісних продуктів відносяться нікотинові трансдермальні пластирі, жуйки   (нікотин полакрилекс (комплекс нікотинових смол), нікотиновий інгалятор, нікотиновий назальний спрей. В США за рецептом відпускаються тільки нікотинові інгалятори та назальні спреї.

Фармакокінетика та вплив нікотину на матковий кровотік описані в статті Паління та вагітність.

Нікотинозамісна терапія дозволяє уникати високого рівня нікотину, асоційованого з палінням. Проте, насправді, при цому до ембріону чи плода може проникати більше нікотину.

Дослідження 2006 року, використавши дані Данської національної когорти народжень (Danish National Birth Cohort (1997–2003), оцінювало результати вагітностей 20603 жінок, які палили в перші 12 тижнів вагітності в порівнянні з 50165 жінками контрольної групи, які не мали такої звички. В основній групі зареєстровано 1034 (5,0%) народжених живими в порівнянні з 2733 (4,9%) в контрольній групі (неістотна різниця). Діагностовано 19 (7,6%) народжених живими з вродженими вадами серед 250 жінок, які використовували нікотинозамісну терапію в перші 12 тижнів вагітності. Серед вад 6 були великими вадами кістково-м’язової системи. Після виключення 7 випадків вивиху кульшового суглобу та однієї малої аномалії відносний коефіцієнт поширеності великих вроджених вад становив 1,13 (95% ДІ 0,62-2,07), а для вад кістково-м’язової системи – 2,05 (95% ДІ 0,91-4,63). Для курців показник коливався в межах 1,01-1,09 без залежності від дози. Однак, на результат могли вплинути ранні спонтанні аборти у курців. На думку авторів ці дані припускають підвищений ризик вроджених вад у жінок, які не палили і використовували нікотинозамісні препарати. Чотири групи авторів з різних причин піддали критиці вищезазначене дослідження, всіх найбільше хвилював висновок про те, що куріння може бути безпечнішим для плода, ніж нікотинозамісна терапія. Також занепокоєння викликали малий розмір групи з використанням нікотинозамісної терапії, відсутність анамнезу матері при стартуванні терапії, рівень нікотину, визначеного при палінні в порівнянні з нікотинозамісною терапією, відсутність статистичної оцінки. У відповідь на ці критичні зауваження автори зазначили, що вони не стверджують наявність причинно-наслідкової асоціації, її не можна виключити.

Жінок, які намагаються завагітніти, та вагітних слід заохочувати припинити паління. Крім очевидної користі для здоров’я самої жінки припинення паління може істотно знизити відомі ризики для ембріону-плода-новонародженого-дитини-підлітка. Наприклад, якщо жінка кинула палити в перші 3-4 місяці вагітності, це може знизити ризик народження дитини з малою вагою до показника у жінок, які не палили. Відмова від паління також зменшує ризик передчасних пологів та перинатальної смертності і знижує ускладнення в немовлят і підлітків. Розроблено багато різних напрямків для сприяння відмові від паління. Перевага надається не фармакологічним підходам, але багато жінок мають виражену залежність і потребують нікотинозамісної терапії та інших препаратів. Однак, застосування нікотинозамісної терапії належним чином не вивчена при вагітності. Занепокоєння викликає індуковане нікотином потенційне зниження маткового кровотоку та підвищення маткового судинного опору, що може призвести до порушення розвитку плода та інших ускладнень.

Трансдермальне використання виявилось ефективнішим за жувальні гумки через шлях застосування та специфічний смак останніх. В той же час, трансдермальні пластирі насправді можуть розподіляти більше нікотину до ембріону/плода через постійний рівень нікотину в крові в порівнянні з епізодичним підвищенням при палінні, який здатний проникати через плаценту. Вирішити це можна при нанесенні пластиря  тільки на 16 годин в день.

Рев’ю 2010 року, виходячи з 4 опублікованих досліджень відносно застосування нікотинозамісної терапії (2 – пластирі, 1 – жувальна гумка, 1- будь-яка нікотинозамісна терапія) дійшло висновку, що лікування знизило ризик малої ваги при народженні та передчасних пологів в порівнянні з показниками у жінок, які не припинили палити.

Рев’ю 2015 року підсумувало стурбованість відносно потенційних ефектів нікотину для плода. Нікотин проникав через плаценту у всіх трьох триместрах. Клінічні дослідження повідомили, що концентрація нікотину в плаценті, амніотичній рідині, сироватці плода була стабільно вищою, ніж в сироватці матері при визначенні в різні терміни вагітності.  На 10 тижні співвідношення концентрації нікотину плід : мама коливалось в межах 1,2-5,0.

Дослідження з використанням медичної документації повідомило коефіцієнт поширеності на рівні 1,61 (95% ДІ 1,01-2,58), виходячи з 19 випадків вроджених вад у дітей жінок, які не палили, але приймали нікотинозамісні продукти на ранніх термінах вагітності. Проте ці дані були піддані критиці.

Інше дослідження з аналогічним дизайном із залученням 192498 дітей не виявило вроджених вад у випадку застосування нікотинозамісної терапії за місяць до запліднення чи протягом І триместру при порівнянні з жінками, які палили в ці ж періоди, за винятком підвищення частоти респіраторних аномалій (4,65, 95% ДІ 1,76-12,25).До групи нікотинозамісної терапії включили 2677 матерів, 10 з них народили дітей з вадами дихальної системи.

Щодо використання електронних сигарет при вагітності: відсутність доказів безпечності та стурбованість відносно впливу нових речовин, які містяться в рідинах е-сигарет. Інші дослідники припустили, що нікотин з електронних сигарет може несприятливо впливати на розвиток легень і підвищувати частоту респіраторних захворювань у дітей.

Виробник повідомив про 1 випадок спонтанного аборту на фоні використання нікоретте.

Застосування нікотинового пластиру (21 мг на 6 годин) у жінок, які палили і утримувались від паління кілька годин не призвело до несприятливих наслідків. Інше дослідження з аналогічним дизайном виявило, що кінетика нікотину у курців однакова у випадку використання пластиру чи паління сигарет. Швидкість кровотоку в маткових судинах та середній мозковій артерії плода були однаковими в обох випадках. Жінки в ІІІ триместрі з нікотиновим пластирем, нанесеним на 4 дні підтримував концентрацію нікотину та котоніну аналогічну показнику, отриманому при палінні. Єдиною зміною в фізіологічних показниках плодів було зменшення частоти серцевих скорочень плодів, що не було клінічно значимим. Три дослідження не зафіксували підвищення частоти успішного припинення паління при рандомізуванні на нікотиновий пластир  15 мг та пластир з плацебо. При більш ранньому дослідженні немовлята жінок «нікотинової» групи мали на 186 грам більшу вагу, але цю різницю не можна пояснити кількістю випалених сигарет чи недоношеністю.

У дослідженні 2012 року відповідь на використання пластирів була низькою. У немовлят з таким пренатальним впливом не відзначали несприятливих наслідків. Дослідження 2009 року повідомило, що у жінок, яким виписали рецепт або рекомендували нікотинозамісну терапію в період вагітності були фактори, які підвищували ймовірність малої ваги у новонароджених в порівнянні з дітьми матерів, які не палили – 1,95, 95% ДІ 1,10-3,46, а жінки, які палили не мали підвищеного ризику народження дітей з малою вагою – 1,31, 95% ДІ 0,92-1,87 при порівнянні з жінками, які не палили.

При рандомізуванні вагітних на жуйки з нікотином або плацебо не виявлено різниці показників, але жінки, які використовували жуйки з нікотином випалювали меншу кількість сигарет і продемонстрували істотне підвищення гестаційного віку та ваги новонароджених  і зниження частоти малої ваги новонароджених. Дослідження з використанням анкетування не виявило асоціації між нікоинозамісною терапією та вагою новонароджених при корекції на гестаційний вік та потенційні супутні фактори.

Не виявлено асоціації між нікотинозалежною терапією та інфантильними коліками. Виявлено асоціацію з синдром дефіциту уваги і гіперактивності* у дітей матерів, які палили та батьків, які не палили – 1,26, 95% ДІ 1,03-1,53. Пренатальний вплив нікотину асоціювався з порушенням навички читання у дітей віком 7-9 років життя, проте слід враховувати вплив інших факторів. Дехто зазначає, що пратика виховання дітей відрізняється в батьків-курців та в не курців. Зріст для віку був нижчим у підлітків з пре- та постнатальним впливом материнського паління. Відзначено асоціацію між палінням матері в період вагітності, концентрацією котиніну в матері та частотою залежності від нікотину у 40-річних доньок, але не синів. Вищі концентрації котоніну у матерів в період вагітності асоціювались з шизофренією у 977 дорослих нащадків – 3,41, 95% ДІ 1,86-6,24. При інтенсивному палінні вагітних у новонароджених можливі симптоми відміни.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання нікотинозамісної терапії в період лактації. Нікотин проникає до грудного молока (Паління та вагітність). Ризик використання нікотинозамісної терапії для матері та немовляти на грудному вигодовуванні не з’ясований.

Нікотиновий пластир: рівень нікотину в сироватці матері (і молоці) може бути аналогічним показнику у жінок, які палять – у випадку використання висококонцентрованих пластирів. Рекомендовано використовувати пластирі з найнижчою ефективною концентрацією. Пластирі слід знімати на період нічного сну.

При використанні трансдермального пластира з 21 мг до грудного молока проникає кількість нікотину, еквівалентна випалюванню 17 сигарет на день.  Менш сильні пластирі (7 та 14 мг) пропорційно призводять до меншої  кількості нікотину.

Жувальні гумки: рівень нікотину в сироватці матері (і молоці) може бути вдвічі нижчою від показника у жінок, які палять, але може підвищуватися до їхнього рівня. Рекомендовано використовувати найменшу ефективну кількість жувальних гумок для лікування тютюнозалежності, з проміжком 2-3 години після використання перед наступним годуванням дитини. Концентрація нікотину в плазмі матері після використання жувальної гумки з нікотином коливається в залежності від інтенсивності жування та кількості гумки, але може бути на рівні показника при палінні сигарет.

Спрей: рівень нікотину в сироватці матері (і молоці) становить зазвичай 1/8 від показника у жінок, які палять.  Рекомендовано застосовувати найменшу ефективну кількість вдохів для лікування тютюнозалежності. Після використання нікотинового спрею концентрація нікотину в плазмі становить приблизно 1/3 від концентрації у матерів, які палять, відповідно, концентрація в молоці пропорційно нижча.

Ризик для дитини матері, яка палить є нижчим у випадку грудного вигодовування, аніж при штучному вигодовуванні. Грудне вигодовування мінімізує ризик, спричинений тютюновим димом. Цей ризик ще нижчий при застосуванні нікотинозамісної терапії.

У 2001 році Американська академія педіатрії заохотила відмову від паління в період лактації, але не надала рекомендацій щодо застосування або заборони нікотинозамісної терапії через недостатність інформації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/nicotine-replacement-therapy/product/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501586/).

Адаптовано 05.10.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.10.2020 р.