НАТАЛІЗУМАБ

Група/призначення: селективні імунодепресанти.

Альтернативні назви / синоніми: тізабрі.

Діюча речовина: наталізумаб.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Великий досвід застосування при вагітності у людини не продемонстрував підвищення частоти структурних вад, спонтанних абортів, загибелі плодів. Однак, дослідження, описане нижче, виявило, що вплив в другій половині вагітності порушував імунну систему двох новонароджених, ця знахідка аналогічна тому ефекту, який спостерігали у дорослих, лікованих цим препаратом. Визначення клінічного значення такого впливу потребує додаткових даних. У 2011 році світовий конгрес гастроентерологів заявив, що безпечність наталізумабу при вагітності невідома і хоча дані про застосування у людини не демонструють підвищення ризику вроджених вад, препарат є занадто новим, щоб адекватно оцінити його вплив і також немає іншого препарату з аналогічним механізмом дії, для порівняння. Незважаючи на це, якщо стан матері потребує призначення наталізумабу, його не слід відміняти через вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних морських свинок та макак cynomolgus. В цих видів тварин не відзначали тератогенності на фоні дози, призначеній в другій половині вагітності, яка в 7 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У морських свинок доза, 7-кратна рекомендованій для людини в другій половині вагітності призводила до невеликого зменшення виживання дитинчат на 14 день життя. Одне з 5 досліджень у мавп відзначило, що на фоні дози, 7-кратній рекомендованій для людини, подвоювалась кількість абортів (33% проти 17%), але в морських свинок такої асоціації не спостерігали. При такій дозі в обох видів тварин рівень в сироватці плодів на момент пологів приблизно становив 35% від показника у матері. Доза у мавп, в 2,3 рази вища за максимальну рекомендовану для людини, спричиняла залежні від препарату зміни у плодів: помірну анемію, зменшення числа тромбоцитів, збільшення ваги селезінки, зменшення ваги печінки та тимусу, що асоціювалось з підвищенням екстрамедулярного кровотворення в селезінці, атрофією тимуса, зменшенням печінкового гематопоезу. Зменшення числа тромбоцитів також відзначали у потомства матерів, яких лікували 7-кратною рекомендованій для людини дозі, але цей ефект був зворотним після виведення препарату з організму. Потомство з пренатальним впливом не мало залежних від препарату змін в лімфоїдних органах, імунна відповідь була в межах норми.

Різні дослідження не продемонстрували карциногенних, кластогенних чи мутагенних ефектів. Наталізумаб не впливав на фертильність самців морської свинки, але 7-кратна рекомендована для людини доза у самок знижувала рівень настання вагітності на 47% в порівнянні з контрольною групою. Подібного не спостерігали при застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану для людини в 2,3 рази.

У 2009 році опублікували результати серії з 4 досліджень, які проводив виробник у морських свинок і макак cynomolgus. Існувала стурбованість, що препарат порушуватиме вагітність, оскільки α4 інтегрини та їхні ліганди, як вважається, критично залучені до процесів запліднення, імплантації, розвитку плаценти та серцево-судинної системи у ссавців. Результати та висновки 4 досліджень були аналогічні описаним вище. Однак, в одній когорті мавп зареєстрували підвищення частоти абортів – 39,3% проти 7,1% в контрольній групі, але в другій когорті такого не відзначали – 33,3% проти 37,5%. У потомства макак cynomolgus, лікованих 7-кратною дозою (до рекомендованої для людини), не відзначали несприятливих наслідків для здоров’я в цілому, виживання, розвитку, імунологічного стану.

Інформація щодо впливу на плід:

Наталізумаб – це рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G4-kappa (IgG4K), моноклонельне антитіло, яке продукується в клітинах мієломи миші. Це інгібітор α4 одиниці інтегрину, призначений для монотерапії рецидивуючих форм розсіяного склерозу для уповільнення втрати фізичної працездатності та зменшення частоти клінічних загострень. Також призначається для стимулювання та підтримки клінічної відповіді і ремісії у дорослих пацієнтів з хворобою Крона (при відсутності ефекту від іншого лікування). Рекомендована доза становить 300 мг внутрішньовенно що 4 тижні. Період напіввиведення складає приблизно 10-11 днів.

Наталізумаб проникає через плаценту у морських свинок та мавп, призводячи до концентрації у плода при народженні на рівні 35% від материнської. Через подібність їхньої плаценти до плаценти людини та дуже довгий період напіввиведення очікується пасаж до плода, незважаючи на дуже високу молекулярну вагу. Більше того, іміноглобіліни проникають через плаценту в значній кількості перед пологами.

Ряд повідомлень описали використання наталізумабу при вагітності у людини. Рев’ю 2011 року згадує 164 вагітності з лікуванням наталізумабом в І триместрі з приводу хвороби Крона (N=35) та розсіяного склерозу (N=129). Не відзначено підвищення частоти вроджених вад в порівнянні з очікуваною.

Інше повідомлення 2011 року описало 35 жінок з розсіяним склерозом, які випадково завагітніли на фоні лікування наталізумабом. 6 жінок отримали останню дозу препарату перед останнім менструальним циклом (21,3±13,7 днів), а 29 жінок – після останньої менструації (22,6±20 днів). Всі жінки припинили лікування як тільки дізнались про вагітність. Середня доза перед вагітністю склала 11,7 (2-35). Результати вагітностей були наступними: 28 здорових дітей, 1 випадок полідактилії, 5 самовільних переривань, 1 медичний аборт. Не виявлено істотної різниці між результатами вагітностей в порівнянні з контрольною групою з 23 жінок з розсіяним склерозом, які не отримували хворобо-модифікуючого лікування.

Клінічний випадок 2011 року описав 17-річну пацієнтку, ліковану наталізумабом з приводу розсіяного склерозу з віку 16 років, яка до моменту діагностування вагітності на 31 тижні отримала 7 доз. Народилась здорова дівчинка вагою 2830 грам з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів, яка нормально розвивалась на момент спостереження у віці 10 місяців життя.

У 2011 році повідомили результати 2 планованих вагітностей. В першому випадку 28-річна жінка з розсіяним склерозом завагітніла, отримуючи наталізумаб, прийнявши останню дозу на 9 день менструального циклу. У терміні 37 тижнів народилась здорова дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів, без вроджених вад. В другому випадку 24-річна жінка також з розсіяним склерозом не повідомила свого лікаря про вагітність до 20 тижня. Вона лікувалась наталізумабом в дозі 300 мг кожного четвертого тижня протягом вагітності. Шляхом кесаревого розтину на 41 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2940 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Немовля не мало проблем у віці 6 тижнів життя.

Попередній звіт Реєстру вагітних тізабрі (наталізумабу) (Tysabri (Natalizumab) Pregnancy Register, 2007-2012 роки) доступний у двох джерелах. Станом на травень 2011 року проспективно спостерігали за 341 вагітною, відомі результати 277 з них. Не виявлено певного паттерну залежних від препаратів вроджених вад, рівень самовільного переривання (11%) подібний до загально популяційного (15%) в США.

Повідомлення 2013 року інформує про вплив наталізумабу на імунну систему дітей, народжених на 38 тижні від матерів, які отримували препарат до 34 тижня з приводу розсіяного склерозу. В першому випадку жінка отримала 4 дози, починаючи з 21 тижня вагітності. Народилась дитина вагою 2640 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10, 10 балів. Не виявлено структурних аномалій, при ультразвуковому обстеженні виявлено мінімальні внутрішьомозкові крововиливи, які згодом зникли. В дитини діагностовано анемію і помірну тромбоцитопенію. У віці 6 тижнів дитину госпіталізували з респіраторно-синтиціальним вірусним бронхіолітом, який пройшов за пару днів симптоматичного лікування. Дитина все ще мала анемію, а число тромбоцитів нормалізувалось. У віці 12 тижнів життя в дитини залишалась анемія. В другому випадку жінку лікували метилпреднізолоном до 13 тижня вагітності, а далі, через рецидив розсіяного склерозу, призначили 4 дози наталізумабу, стартуючи на 21 тижні. Новонароджена дитина мала вагу 2755 грам, оцінку за шкалою Апгар 9, 10, 10 балів. Оскільки у дорослих, яких лікують наталізумабом відзначається істотне зниження хемотаксису Т-лімфоцитів, обох немовлят обстежували на цей предмет. В обох дітей виявили порушення з боку імунної системи на 2 тижні життя, яке пройшло до 12 тижнів. Автори дійшли висновку, що клінічне значення порушеного хемотаксису є не зрозумілим, тому що хемотаксис є однією з багатьох ознак зміни імунної функції клітин при лікуванні наталізумабу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання наталізумабу при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату дуже висока, але імуноглобуліни проникають до грудного молока. Хоча препарат вводиться кожного 4 тижня, довгий період напіввиведення (10-11днів) забезпечуватиме проникнення до грудного молока за цей період. Наслідки для немовляти на грудному вигодовуванні не відомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 19.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.05.2020 р.