Група/призначення: хімічний елемент.

Альтернативні назви/синоніми: ферум.

Діюча речовина: залізо.

Рекомендації при вагітності:

Сумісне та необхідне в рекомендованій дозі.

Рекомендації при лактації:

Сумісне та необхідне в рекомендованій дозі.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Залізо є поживною добавкою, яка при рекомендованій дозі 27 мг/день не шкідлива при вагітності. Інтоксикація залізом (наприклад навмисне передозування) може бути асоційована з несприятливими наслідками для матері та плода. Препарати із вмістом заліза, зазвичай, приймаються протягом вагітності. Хоча об’єм еритроцитів зростає протягом вагітності, це зростання, в основному, є меншим, аніж збільшення об’єму плазми, яке провокує відносну еритропенію. Беручи до уваги ці фактори та зростаючу потребу в залізі протягом вагітності, поживні добавки часто є необхідністю. Є клінічні дані, які припускають, що залізодефіцитна анемія протягом вагітності несприятливо впливає на підтримку заліза при народженні.

Добавка заліза дозою 18 мг/день виявилася не достатньою для багатьох вагітних жінок в третьому триместрі вагітності, в свою чергу, рівні дози 27 мг/день неорганічного заліза або добавки гем-зв’язаного заліза виявилися адекватними.

Рекомендована норма споживання заліза для вагітних у США була встановлена в 2002 році – 27 мг елементарного заліза в день.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Великі дози дієтичних добавок заліза не були тератогенними, коли їх тестували на мишах та щурах, хоча вагітних кролів годували дозами добавок заліза, які були токсичними для матерів, і вони мали потомків зі зростаючими випадками ураження центральної нервової системи та скелету. Дослідження у щурів припустили, що пренатальний дефіцит заліза може також пошкодити функцію щитоподібної  залози.

Інформація щодо впливу на плід:

Одне ретроспективне дослідження повідомило про асоціацію між неспецифічними великими вадами та використанням препаратів з вмістом заліза протягом перших 56 днів вагітності. Ця асоціація спиралась на дані 9 народжень і вона не була підтверджена у великої групи матерів, які, як повідомлялося, приймали залізовмісні добавки протягом першого триместру вагітності.

В цьому ж дослідженні  частота вроджених вад явно скоротилась серед матерів, які приймали добавки із залізом протягом вагітності. Ці результати, ймовірно, відображають можливі асоціації. Не виявлено асоціацій між використанням залізовмісних препаратів та вродженими вадами, згідно повідомлень інших дослідників.

В 2013 році мета-аналіз взяв до уваги 48 рандомізованих досліджень (17793 жінки) та 44 когортні дослідження (1851682 жінки) і дійшов висновку, що щоденне пренатальне використання заліза значно покращує вагу при народженні прямим залежним від дози способом, що, можливо, веде до зменшення ризику малої ваги при народженні. Другий мета-аналіз дійшов до таких самих висновків, але також зауважив, що висока концентрація гемоглобіну, знайдена у жінок на пізніх строках вагітності, може стати причиною додаткових побічних результатів вагітності, включаючи прееклампсію та передчасні пологи.

Автори зробили висновок, що добавки з нижчим вмістом заліза можуть бути виправданими в популяції з нижчою частотою захворювань на анемію та дефіцит заліза.

В іншому дослідженні ризик малості для гестаційного віку був асоційований з виснаженням запасів заліза та анемією на ранньому терміні вагітності. Одне дослідження виявило, що лікування препаратами заліза вагітних жінок різко понизило концентрацію цинку в плазмі. Друге дослідження виявило, що цинк в сироватці крові знижується протягом вагітності, незалежно від  лікування препаратами заліза; не було істотного впливу від лікування препаратами заліза на концентрацію цинку.

Існує інтерес до можливого довготривалого впливу пренатального дефіциту заліза. Анемія у матерів та зменшення запасів заліза були асоційовані зі змінами у вазі плаценти та її структурі. Було припущено, що низька концентрація феритину в сироватці крові матерів може бути асоційованою із зростаючою вагою плаценти, принаймі частково, через підвищення периферійної капіляризації  ворсинок.

Інше дослідження факторів плаценти та наступних проблем зі здоров’ям припустило, що великий розмір плаценти та маленька вага при народженні можуть стати причинами високого артеріального тиску в дорослому віці. Детальні дослідження в більшій популяції розглядали можливий зв’язок між прийомом заліза в пренатальному періоді та артеріальним тиском і не виявили істотних асоціацій у нащадків у віці 3 та 7 років.

У 1998 році було повідомлено, що залізо є другою найбільш частою сполукою, яку передозовують, з тих, що приймають під час вагітності. Важка інтоксикація залізом є потенційно фатальною та асоційованою з викиднями та передчасними пологами. У таких важких ситуаціях застосовується антидотна терапія дефероксаміном. Спираючись на огляд 6 випадків інтоксикації залізом при вагітності, у 5 з 6 випадків результат вагітності був нормальним, не зважаючи на факт, що деякі впливи заліза були в кінцевому результаті фатальними для матерів. Результатом однієї із вагітностей став викидень на 16 тижні, через 2 дні після передозування заліза. Залізо в сироватці плодів було визначено лише у 2 випадках, але воно було в нормі, припускаючи, що трансплацентарний транспорт заліза міг обмежити вплив на плід.

В доповіді 1991 року не було знайдено асоційованих аномалій в 19 новонароджених від жінок, які мали передозування залізом у другому або третьому триместрах вагітності.

Існує занепокоєння, що добавки заліза, які приймаються без їжі у країнах, які розвиваються, можуть підвищити ступінь важкості малярійної інфекції та підвищити ризик плацентарної інфекції (малярія та вагітність).

Застосування препарату під час вигодовування:

Залізо виявляється в молоці жінки і є важливим мінералом для харчування новонародженого. Абсорбція заліза є більшою з молока людини, аніж з коров’ячого молока, можливо через нижчий вміст кальцію в молоці людини. Новонароджені можуть спожити більше 50% заліза з грудного молока в порівнянні з 12% із сумішей для новонароджених.

Рекомендована норма споживання заліза в США для жінок в період лактації становить 9 мг.

Новонародженим, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні, можна давати добавки заліза починаючи з 4 місяця життя.

Введення 100 мг залізної сахарози внутрішньовенно не підняло концентрації заліза в молоці у 10 матерів, але, в наступному дослідженні, внутрішньовенне введення заліза карбоксимальтози підвищило вміст заліза в молоці в 11 матерів з анемією.

Немає досліджень щодо можливих негативних ефектів заліза в грудному молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців щурів передозування залізом асоціювалось з ослабленням сперматогенезу. Немає відповідних даних з клінічних повідомлень. Використання добавок заліза у жінок було асоційовано з пониженням овуляторного безпліддя.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.10.2018 р.

Група/призначення: вітаміни.

Альтернативні назви/синоніми: тіамін, аневрін.

Діюча речовина: тіамін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок): 

Тіамін (вітамін В1) є невід’ємним поживним мікроелементом. Рекомендована доза протягом вагітності та лактації становить 1,4 мг/день. Надлишковий прийом вітаміну В1 протягом вагітності не підвищив рівень вад розвитку у щурів. Тіамін сумісний з вагітністю, але дози, які перевищують рекомендовану дієтичну дозу повинні уникатися.

Дефіцит вітаміну В1 призводить до неврологічних та серцево-судинних захворювань. Може розвинутися хвороба  бері-бері (аліментарний поліневрит з неврологічними та серцево-судинними порушеннями). Дефіцит вітаміну В1 розвивається через недостатньо збалансоване харчування. При передозуванні вітаміном В1 виникає дефіцит міді, вітамінів В2 та В3. Рекомендована доза вітаміну В1 становить 1,4 мг/день протягом вагітності та лактації.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дефіцит тіаміну у щурів знизив зростання та життєздатність плодів, але не був асоційований зі зростанням частоти вроджених вад. Однак, інша група дослідників знайшла, що дефіцит тіаміну викликає екзенцефалію у щурів. У свиней дефіцит тіаміну не викликав тератогений ефект, так само як і у щурів. Дефіцит тіаміну в перинатальному періоді у щурів відобразився у підвищенні частоти спонтанних викиднів та знищенні виводка матерями в межах 48 годин після народження.

Інформація щодо впливу на плід:   

Тіамін активно транспортується до плода. Як і у випадку з іншими вітамінами, групи В, концентрація тіаміну є вищою у плода та новонародженого, аніж у матері.

Дефіцит тіаміну протягом вагітності є звичним фактом. Нутрітивна підтримка мультивітамінними продуктами незначно знижує гіповітамінемію. З 1938 року кілька вчених зробили спробу пов’язати цей дефіцит з токсикозом вагітних. В 1945 році опубліковано дослідження, яке підвело підсумки минулих років щодо цього питання. Однак, усі ці дослідження брали до уваги пацієнток з неповноцінним харчуванням та недостатнім наглядом під час вагітності. Новішим дослідженням не вдалося знайти зв’язок між дефіцитом тіаміну у матерів та токсикозом, вадами у плода або іншими результатами вагітності.

Не знайдено  асоціації між низькою вагою при народженні та рівнями вмісту тіаміну у повідомленні 1977 року. Однак, одна група показала у вигляді експерименту, що характерна особливість затримки внутрішньоутробного розвитку через фетальний алкогольний синдром могла бути викликана дефіцитом тіаміну, спровокованого етанолом.

Тіамін використовують для лікування токсикозу вагітних, хоча пірідоксин (вітамін В6) виявився більш ефективним. В одному з перших повідомлень тіамін виявився ефективним у  реверсуванні важких неврологічних ускладнень, асоційованих з токсикозом. Матері, які лікувалися частими ін’єкціями тіаміну та пірідоксину (50 мг кожна доза) від токсикозу протягом першої половини вагітності народили двох немовлят з вираженими судомами, один з яких помер після 30 годин життя. Судоми у другого немовляти із затримкою розумового розвитку були контрольовані пірідоксином. Піридоксин-залежні судоми зустрічаються рідко. Дослідники вважають, що це порушення було викликане пренатальним впливом високих циркулюючих доз вітаміну В6. Тіамін не був залучений до цього процесу.

Окреме повідомлення описало плід з аненцефалією, чия мати знаходилась під психіатричним наглядом. Вона лікувалася дуже високими дозами вітамінів В1, В6, C та фолієвої кислоти. Співвідношення між вітамінами та дефектом невідомі. Також не підтверджена гіпотеза одного дослідника про наявність асоціації між дефіцитом тіаміну та синдромом Дауна (трисомією 21) або прелейкемічними змінами кісткового мозку.  

Незважаючи на те, що дефіцит тіаміну протягом вагітності зазвичай присутній у країнах, що розвиваються, існує дуже мало задокументованих даних щодо несприятливого впливу на плід. Одне з досліджень не змогло виявити асоціацію між дефіцитом тіаміну у матерів та порушенням росту плодів.

Дослідження у щурів припустило, що нутрітивна підтримка вітаміном В1 може відігравати корисну роль серед вагітних жінок з недостатньо контрольованим діабетом, тому що надмірне споживання організмом тіаміну та можливий факт дефіциту на додачу може стати причиною прискореного метаболізму глюкози у хворих діабетом. Клінічні дані щодо концентрації тіаміну у матерів та новонароджених підтверджують підвищений рівень вживання добавок вітаміну В1 протягом вагітності у жінок з  діабетом.

Повідомляється про жінок з важким токсикозом, в яких виявили симптоми дефіциту тіаміну.

Введення внутрішньовенно вуглеводів без одночасного введення вітамінних добавок було асоційоване з дефіцитом вітаміну В1, чого достатньо для виникнення енцефалопатії  Верніке (синдром Верніке-Корсакова). Хоча ці випадки дуже рідкісні, в таких ситуаціях рекомендується рутинне вживання вітамінних добавок.

В дослідженнях у гризунів введення надмірної кількості тіаміну компенсувало деякі побічні наслідки впливу етанолу  та підвищило частоту розщілини піднебіння й інших вад розвитку  у щурів, яких лікували прокарбазином.

Не було побічного ефекту у 25 новонароджених від  жінок, які лікували литкові судоми тіаміном, дозою 500 мг/день протягом 2-го або 3-го триместру вагітності.

Немає жодних додаткових досліджень щодо впливу надлишкової кількості тіаміну протягом вагітності жінок.

Тіамін активно транспортується через плаценту та, у випадку відсутності токсикозу, вважається, що немає причини збільшувати рекомендовану щоденну дієтичну дозу, яка становить 1,4 мг протягом вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

В період лактації також рекомендується  вживати тіамін в дозі 1,4 мг/день, з дієтою або з добавками. Жінка з повноцінним харчовим раціоном має достатню концентрацію тіаміну в грудному молоці без нутрітивної підтримки.

Тіамін виділяється в грудне молоко. Одна група дослідників призначила жінкам в період лактації добавки з мультивітамінами, які містять 1,7 мг тіаміну. Через 6 місяців після пологів концентрація тіаміну не відрізнялася істотно від жінок з контрольної групи, які не отримували добавок. В дослідженні жінок з низьким нутрітивним статусом в період лактації добавки тіаміну (дозою 0,2-200 мг/день) відобразилися в середній концентрації тіаміну в молоці 125-268 нг/мл.

Концентрації в молоці були прямо пропорційні до дієтичного прийому добавок. У 1983 році дослідження з Англії виміряло вміст тіаміну в молоці, отриманому від жінок, які мали передчасні пологи (26 матерів: 29-34 тижні) та тих, які народили в термін (35 матерів: 39 тижнів або пізніше). Концентрація в молоці від матерів з передчасними пологами зростала від 23,7 нг/мл (молозиво) до 89,3 нг/мл (16-196 днів), тим часом як вміст в молоці, отриманому від матерів, які народили вчасно, зріс протягом того самого періоду з 28,4 до 183 нг/мл.

У жінок з Азії з вираженим дефіцитом тіаміну, включаючи деяких із захворюванням бері-бері, новонароджені ставали миттєво хворими після годування грудьми, і в деяких випадках це приводило до судом та раптової смерті. Пневмонія була  характерною знахідкою. Один дослідник вважає, що цей стан був пов’язаним з токсичними проміжковими метаболітами, такими як метилгліоксаль, що надходили до новонароджених через молоко. Хоча не підтверджено причинно-наслідкового зв’язку, одне повідомлення припустило, що дефіцит тіаміну може посилювати такий  стан.

Дослідники з Індії визначили дуже низькі рівні тіаміну в молоці матерів, діти яких мали судоми невідомого походження. Середня концентрація тіаміну в молоці матерів здорових дітей становила 111 нг/мл, тим часом як у матерів дітей, які мали судоми, ця концентрація становила 29 нг/мл. Дослідники не змогли визначити асоціацію між низьким вмістом тіаміну та судомами у новонароджених.

Випадок 1992 року описав характерні особливості “Shoshin beriberi” (характеризується серцево-судинним колапсом) у 3-місячного, годованого грудним молоком малюка. Обоє, і мати, і дитина мали наявний біохімічний доказ  дефіциту тіаміну. Клінічні особливості у новонародженого включали серцеву недостатність з вазоконстрикцією, гіпотензію, важкий метаболічний ацидоз та атипові великі епилептичні напади.  У відповідь на введення тіаміну дитина швидко одужала.

Американська національна академія науки визначила рекомендований рівень дози тіаміну при лактації – 1,6 мг. Якщо дієта жінки, яка годує дитину містить достатню кількість тіаміну, додаткове введення не є необхідним. Визначена доза тіаміну рекомендована тим жінкам, які не отримують адекватну кількість з харчуванням. Американська академія педіатрії класифікувала тіамін як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.10.2018 р.

Група/призначення: гестагени; контрацептиви.

Етоногестрел – це 3-кетодезогестрел, активний метаболіт дезогестрелу. Це прогестин, що використовується в контрацептивах, доступний у вигляді підшкірних імплантатів (імпланон, некспланон), вагінального кільця в комбінації з етинілестрадіолом.

Альтернативні назви / синоніми:

Імпланон, некспланон, 3-кетодезогестрел. Комбінований препарат: НоваРинг (вагінальні кільця; етоногестрел та етинілестрадіол).

Діюча речовина: етоногестрел.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин, випадковий вплив цього контрацептиву при вагітності не підвищує ризику вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення етоногестрелу вагітним щурам (130-кратна доза для людини) та кролям (260-кратна доза для людини) не продемонструвало залежні від дози ефекти на розвиток плода, виживання, вроджені вади.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про стан немовлят після випадкового пренатального впливу етоногестрелу.

Дослідження в групі 218 вагітностей в Австралії, які наступили на фоні шкірних імплантатів, продемонструвало, що 46 жінок вже були вагітними на момент імплантації, в 13 випадках допущена помилка при введенні, 8 випадків обумовлені впливом інших медикаментів, 3 – випадінням імплантату, 19 – неправильним час введення імплантату. Решта вагітностей була пов’язана з тим, що імплантат не був введений, незважаючи на намір зробити це. Виходячи з частоти введення імплантатів в Австралії автори підрахували частоту невдач в попередженні вагітності – 1/1000.  Аналогічний аналіз в Франції визначив частоту вагітностей на рівні 0,359 на 1000 проданих імплантатів, але виявив, що більшість вагітностей могли бути обумовлені помилкою при введенні. Рев’ю щодо прогестинових імплантатів повідомило, що відновлення фертильності після видалення імплантатів є швидким – в більшості жінок, які хочуть завагітніти – в межах року. Вагінальне кільце діє прямим пригніченням овуляції. Кільце в більшій мірі залежить від жінки з точки зору коректності застосування, ніж імплантат, тому число невдач вище, аналогічно оральним контрацептивам.

Застосування препарату під час вигодовування:

У жінок з імплантатами етоногестрелу виявляли невелику кількість препарату в грудному молоці, немовля отримує 1,7% від материнського рівня. Не виявлено несприятливого впливу на ріст та стан здоров’я немовлят, згідно з більшостю повідомлень. Не відзначали різниці в рості та вазі через 1 рік після пологів при порівнянні жінок, яким ввели імплантат за два дні після пологів та через 6 тижнів після народження дитини. Групи не відрізнялись щодо кількості дітей на виключно грудному вигодовуванні після 3 місяців. Одне повідомлення описало немовля на грудному вигодовуванні, яке втратило 145 грам через місяць після введення імплантату етоногестрелу матері; один випадок  зменшення виробітку молока після імплантації; зрив лактації у 108 жінок з таким імплантатом. Жінки, яким імплантували етоногестрел протягом 3 днів після пологів не відрізнялись в грудному вигодовуванні від жінок, яким таку процедуру провели на 6-8 тижнях. Не спостерігали різниці у розвитку немовлят, що знаходились на грудному вигодовуванні у віці 12 місяців, виходячи з того, чи мати отримала імплантат після пологів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одним механізмом контрацептивної дії етоногестрелу є пригнічення овуляції. Дані, надані FDA, свідчать, що лікування самок щурів протягом 6 тижнів дозою 4 мг/кг/день (в  260 разів перевищує дозу для людини, виходячи з площі поверхні тіла) продемонструвало пригнічення естральної циклічності та повернення до норми через 2 тижні після відміни лікування.

Клінічні дослідження імплантатів етоногестрелу продемонстрували пригнічення овуляції зі збереженням фолікулярної активності та продукції естрадіолу. Рівень вагітностей у присутності імплантату є дуже низьким; одна стаття описала 13 досліджень з охопленням 53530 циклів у 1716 жінок без вагітності. Дві інші статті повідомили про 11 клінічних досліджень (можливе дублювання з попередніми даними) без вагітностей у 942 жінок, які використовували такий метод контрацепції протягом 2 або 3 років. Якщо настання вагітності через 2 тижні після видалення імплантату вважати невдачею такого методу контрацепції, то рівень вагітностей становить 0,38 на 100 жіночих років.

Чоловіки, ліковані етоногестрелом та тестостероном, продемонстрували значне зниження сперматогенезу. Ця комбінація зараз вивчається на предмет застосування для чоловічої контрацепції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2018 р.

Група/призначення: контрацептиви.

Це аналог спіронолактону, прогестин з антиендрогенною та антимінералокортикоїдною властивостями. Разом з етиніл естрадіолом є оральним контрацептивом. Також в оральних контрацептивах може комбінуватися, крім етиніл естрадіолу, ще й з кальцію левомефолатом.

В клінічних дослідженнях в якості чисто прогестинового контрацептиву ефективно пригнічує лактацію.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: 1,2-дигідроспіроренон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин, не очікується підвищення частоти вроджених вад при пренатальному впливі дроспіренону. Відсутні покази до призначення в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, надані в FDA, не продемонстрували підвищення частоти вроджених аномалій у потомства щурів або кролів, яким при вагітності вводили дроспіренон в дозах до 45 (щури) та 100 (кролі) мг/кг/день. Ці дози в 50 та 27 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі. Фетотоксичність виникала на фоні найвищих доз і проявлялась затримкою осифікації у щурів і кролів та загибеллю плодів у кролів. Не спостерігали вроджених вад розвитку у мавп, які отримували до 10 мг/кг/день дроспіренону  з етинілестрадіолом в дозі аж до 0,1 мг/кг/день. В одному дослідженні (доступне в абстракті, без необхідних деталей) комбінація дроспіренону з етиніл естрадіолом призвела до парадоксальної вірілізації в потомства лікованих щурів, що автори пояснили впливом естрогену.

Інформація щодо впливу на плід:

Комбінація естроген-прогестинових оральних контрацептивів не продемонструвала підвищення ризику вроджених вад розвитку у людини, хоча є деякі факти щодо можливої асоціації з гіпоспадією при впливі препаратів наприкінці І триместру.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дроспіренон виявляється в грудному молоці в концентрації ¼ від материнської концентрації в плазмі. Підраховано, що жінка в період лактації, приймаючи 3 мг/день (0,05 мг/кг/день) дроспіренону, передасть доношеному новонародженому 0,03 мг/день (0,01 мг/кг/день). Відсутня інформація про можливі несприятливі ефекти препарату.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2018 р.

Група/призначення:

Гестагени; контрацептиви. Це прогестин, який входить до деяких оральних контрацептивів. Він є менш андрогенний, ніж похідні 19-нортестостерону, які входили до старіших форм. Однак, теоретично андрогенність може асоціюватися з цим препаратом внаслідок зниження секс-зв’язуючого глобуліну, що призводить до підвищення концентрації вільного тестостерону. В комбінації з естрогеном в оральних контрацептивах прогестини, включно з дезогестрелом не мають чистого андрогенного ефекту в більшості жінок. Дезогестрел вивчався в якості чоловічого контрацептиву. Активним метаболітом дезогестрелу є етоногестрел.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: дезогестрел.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дезогестрел не слід приймати при вагітності через відсутність користі для матері, ембріону, плода. Відсутні повідомлення, які б пов’язували сам препарат з вродженими вадами розвитку. Лікування в період вагітності може призвести до маскулінізації жіночих геніталій при впливі  з кінця І триместру.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Окреме дослідження з охопленням 42 жінок, які приймали таблетований дезогестрел протягом 7 циклів в період лактації, повідомило про виявлення етоногестрелу в грудному молоці. Також повідомлено про 2 випадки гінекомастії в немовлят, що зазнали такого впливу. Інше дослідження інформує про 4-місячну дитину на грудному вигодовуванні, в якої почався ріст волосся на калитці після вживання мамою дезогестрелу для контрацепції через 3 місяці після пологів. Після відміни препарату волосся зникло, коли немовля досягло віку 11 місяців. Дослідження в 200 жінок з чисто дезогестреловою контрацепцією протягом 6 місяців, починаючи з 6 тижня після пологів не виявило різниці в продукції молока або рості та розвитку немовлят при порівнянні з групою плацебо.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2018 р.

Група/призначення:

Гестагени; синтетичні аналоги прогестерону.

Альтернативні назви / синоніми:

Примодос, норетиндрону ацетат.

Діюча речовина: норетиндрон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Норетиндрон – це прогестерон, похідне 19-нортестостерону. Застосовується для оральної контрацепції та в гормональних тестах на вагітність (в США вже не використовується). З цим препаратом асоціюють маскулінізацію плодів жіночої статі. Один дослідник повідомляє про 18% маскулінізацію новонароджених дівчат, від матерів, які приймали норетиндрон. Більш консервативна оцінка частоти маскулінізації від синтетичних прогестеронів становить 0,3%.

Вплив норетиндрону на ранніх термінах вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком несприятливих результатів. Вплив високих доз після 8 тижня (10 менструальний тиждень) може асоціюватись зі збільшенням клітору приблизно в 1% новонароджених дівчаток. Були повідомлення про асоціацію прогестинів з гіпоспадією, хоча, невідомо, чи норетиндрон був серед препаратів, вплив яких аналізували.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення великих доз синтетичних прогестинів вагітним експериментальним тваринам порушувало розвиток центральної нервової системи та пізню сексуальну поведінку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Описано великі індивідуальні варіації абсорбції, метаболізму та екскреції цього прогестину. В одному дослідженні доза 1 мг спорідненої сполуки, норетидрону ацетату, з 5 до 25 дня менструального циклу призводила до акумуляції цього гормону в сироватці. Поточна «низька доза» оральних контрацептивів містить норетиндрон в дозі 1 мг або менше на день. Відміна оральних контрацептивів, включно з чисто прогестиновими контрацептивами, не асоціювалась зі зміною часу/періоду перед зачаттям або порушенням загальної фертильності. Доступні повідомлення послідовно свідчать, що прогестини, похідні андрогенів, такі як норетиндрон, можуть проявляти маскулінізуючі ефекти у плодів жіночої статі, що призводить до псевдогермафродитизму. На думку Schardein 1% плодів з таким впливом будуть вражатися. В більшості випадків «маскулінізація» при такому впливі прогестинів полягає тільки в гіпертрофії клітора. Крім того, щоб такий ефект проявився, вплив має відбутися в період 8-10 тижнів вагітності. В тих клінічних випадках, де проявився маскулінізуючий ефект цих прогестинів діти зазнали впливу більших кількостей прогестинів, аніж в даний час широко використовується. Раніше використання прогестинів включало великі гестаційні дози для попередження спонтанних абортів та в гормональних тестах на вагітність. Зараз прогестини, похідні андрогенів для таких цілей не застосовуються. Мета-аналіз повідомлень щодо можливої асоціації між впливом статевих гормонів в І триместрі, включно з комбінованими оральними контрацептивами та підвищеним ризиком аномалій зовнішніх статевих геніталій у плодів дійшов висновку про мінімальний або відсутній ризик. Дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії ідентифікувало відносний ризик для прогестинів при вагітності – 3,7, 95% ДІ 2,3-6,0. Невідомо, скільки з цих вагітностей були з впливом норетиндрону і чи взагалі цей препарат приймався.

Виходячи з даних від експериментальних тварин про порушення розвитку центральної нервової системи та пізньої сексуальної поведінки на фоні високих доз синтетичних прогестинів припущено такі ефекти у дітей з порушенням синтезу стероїдів при адреногенітальному синдромі, до прикладу, особливо у випадку впливу в критичні періоди розвитку. Наявні повідомлення припускають асоціацію між пренатальним впливом андрогенних стероїдів зі змінами в особистісних характеристиках, пов’язаних з гендерною ідентичністю. Повідомляється, що діти, незалежно від статі, з пренатальним впливом адекватних доз андрогенних прогестинів  проявлятимуть підвищені рівні “чоловічої” поведінки в дитинстві та підлітковому віці. Як зазначалось вище, ці висновки виникли з обстеження популяції дітей та підлітків з впливом більшої кількості прогестинів, аніж зараз використовується. Також в тих дослідженнях, які претендували на демонстрацію зв’язку між гестаційним впливом андрогенних прогестинів  та наступним поведінковими ефектами, виявлено, що гіпотетичні зміни у поведінці не призводять до значних відхилень від нормальних варіацій гендерної поведінки людей

Дослідження безпечності гормональних тестів на вагітність марки Duogynon (комбінація прогестину та естрогену; застосовувався до 1973 року в Німеччині, а далі до 1980 року під назвою Cumorit) проводилось на основі повідомлених випадків про вроджені вади в популяційному реєстрі новонароджених. Duogynon містив 10 мг норетиндрону разом з етинілестрадіолом. З використанням такого тесту асоціювали істотне підвищення частоти екстрофії сечового міхура, агенезії нирок, дефектів нервової трубки. Автори дослідження припустили можливість упередженості на основі загальної інформації про асоціацію між Duogynon та екстрофією сечового міхура

Норвезьке дослідження на основі Реєстру виписаних рецептів та Медичного реєстру народжень відзначило підвищення частоти передчасних пологів або зменшення ваги плодів при використанні комбінації контрацептивів з вмістом норетиндрону у випадку використання до або на ранніх термінах вагітності.

Спільнийперинатальнийпроект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестинів в І триместрі, з них 132 з впливом норетиндрону. Виявлено підвищення ризику вроджених вад для норетиндрону. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад та гіпоспадії. Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами. Один дослідник спостерігав двох немовлят з вадами, які зазанали впливу норетиндрону, вади включали розщілину хребта та гідроцефалію. Зв’язок між препаратом та аномаліями невідомий.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 238 новонароджених з впливом норетиндрону перед самим заплідненням або незабаром після нього. Всього виявлено 20 (8,4%) великих вроджених вад при очікуваних 10. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-суднної системи – 2/2; полідактилії – 0/1; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 1/0,5; редукційних вад кінцівок – 0/0,5; гіпоспадії – 1/1. Тільки відносно кардіоваскулярних вад можлива асоціація, але інші фактори, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість можуть відігравати роль. Загальна кількість вроджених вад припускає помірну асоціацію з препаратом, але це дослідження не змогло визначити, який відсоток жінок припинили лікування перед заплідненням або кількість аномалій в результаті недоношеності.

Виходячи з невеликої кількості випадків було припущено можливу асоціацію між оральними контрацептивами з норетиндроном та певними новоутвореннями гладкої мускулатури матки, що характеризуються мультифокальними крововиливами. Ці новоутворення назвали «апоплексичними лейоміомами». Однак, як наголосили автори цього повідомлення, враховуючи загальну кількість лейоміом матки та поширене використання контрацептивів з норетиндроном не зрозуміло чому запропонована передбачувана асоціація не зустрічається частіше.

Кілька ізольованих досліджень припустили, що використання норетиндрону або інших чисто прогестинових контрацептивів може підвищувати частоту виникнення ектопічної вагітності. Гіпотетичним механізмом такого ефекту буде пригнічення перистальтики у фаллопієвих трубах, що пов’язується з прогестинами в експериментах in vitro. Клінічні та наукові дані не є достатніми для підтримки цього твердження.

Вимірювання норетиндрону в крові може використовуватися для визначення величини впливу цієї сполуки в недавньому минулому. Цей тест асоціюється високим рівнем специфічності та чутливості при використанні в якості скринуючого для визначення абсорбції гормону у чоловіків та жінок при професійному впливі норетиндрону.

Застосування препарату під час вигодовування:

Норетиндрон демонструє залежне від дози пригнічення лактації. Нижчий рівень набирання ваги новонародженими, зменшення продукції молока, зниження співвідношення азоту та білку у складі грудного молока асоціюють з норетиндроном та естрогенами. Проте ці зміни незначні. Однак, вони можуть мати значення у матерів з незадовільним нутрітивним статусом. Якщо жінка обирає грудне вигодовування, слід обрати найнижчу дозу орального контрацептиву. Потрібно моніторувати набирання ваги немовлятами та можливу потребу в добавках.

Американська академія педіатрії класифікує норетиндрон як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2018 р.

Група/призначення:

Гестагени; синтетичні аналоги прогестерону. Це 17-етинілтестостерон, був першим прогестином для перорального застосування, дуже близький до тестостерону.

Альтернативні назви / синоніми:

Етинілтестостерон, гесторал, пранон, прегнін.

Діюча речовина: етистерон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етистерон не слід приймати при вагітності через відсутність користі для матері, ембріону, плода. Відсутні повідомлення, які б пов’язували сам препарат з вродженими вадами розвитку. Лікування в період вагітності може призвести до маскулінізації жіночих геніталій при впливі  з кінця І триместру.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестинів у І триместрі, з них в 2 випадках це був етистерон. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад та гіпоспадії, але це не стосувалося етистерону. Наступне дослідження від цього ж проекту інформує про одиничний випадок трикуспідальної атрезії та дефекту міжшлуночкової перетинки, ідентифікований в ІІІ триместрі (вплив етистерону та етинілестрадіолу). Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Див. комбіновані оральні контрацептиви.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент. Мідь (Сu) є невід’ємним поживним мікроелементом, який, в більшості випадків, міститься в їжі.

Мідь – це складова дротів, труб та арматури, яку використовують в сантехніці, ювелірних виробах та монетах. Мідь є компонентом внутрішньоматкових протизаплідних засобів (внутрішньоматкові контрацептиви з міддю), які виділяють близько 70 мкг міді на день в матку та оточуючі тканини.

Понижений рівень міді присутній при хворобі Менкеса (Menkes’ disease/syndrome; Х-зчеплене рецесивне захворювання), cutis laxa (хвороба при якій шкіра втрачає свою еластичність і висить вільно у вигляді складок) та мармуровості шкіри у мишей з мутаціями.

Підвищений рівень міді спостерігається при хворобі Вільсона (Вільсона-Коновалова, Wilson disease; гепатолентикулярна дегенерація, генетичне захворюванні, при якому мідь накопичується в організмі).

Альтернативні назви/синоніми: купрум.

Діюча речовина: мідь.

Рекомендації при вагітності:

Сумісна в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісна в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Надлишок міді в експериментальних тварин може порушити розвиток та життєздатність ембріону. Хвороба Вільсона може бути асоційованою з безпліддям та спонтанними викиднями у людини. Мідь можна приймати при дефіциті в рекомендованих дозах. Слід уникати передозування. При дефіциті міді в організмі, встановлена доза добавок з міді не викликає несприятливого ефекту. Збільшення встановленої дози міді може спричинити викидні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інкубація рибної ікри з міддю порушувала зростання та розвиток потомства.

Множинні вади розвитку виникали у пташенят після ведення в яйце сульфованого фталоціаніну. Введення хлориду міді, у цьому ж дослідженні, припустило, що мідь була активним компонентом фталоціаніну (фталоціанін міді (фталоціанін синій, купроліновий синій) – це барвник).

Вплив сульфату міді на щурів через дієту протягом семи тижнів до спарювання та протягом вагітності затримував розвиток на другому триместрі при материнському рівні дози 130 мг міді/кг/день.

Дослідження мишей було викладене одним джерелом, яке показало зниження розміру виводка та ваги тіла плодів при дієті матерів з сульфатом міді, дозою 208 мг/кг/день.

Внутрішньовенне введення цитрату міді на 8 день вагітності хом’якам відобразилося в схожій концентрації міді в тканинах ембріону та в материнській крові. Вади розвитку були помічені у плода, починаючи з материнської дози 0,25-1,5 мг/кг цитрату міді та 2,13 мг/кг сульфату міді, хоча статистичне порівняння з контрольною групою плодів не було представлене. Внутрішньоочеревне введення солей міді вагітним хом’якам дозою 2,7 мг/кг на 8 день вагітності спровокувало вади розвитку серця у потомства.

Лікування міддю вагітних самок мишей спровокувало смерть ембріонів та вади розвитку. В дослідженні 1984 року мідь з харчуванням, рівнем дози 0,5-100 мг/кг, посилила тератогенний ефект дефіциту цинку у щурів, в той же час не провокуючи вади розвитку самостійно.

Вагітні щури, яких примусово годували хлоридом міді протягом вагітності мали підвищення випадків жовтяниці та низькорослості у щурят при дозі 20 мг/кг/день та вище. Ця доза була також токсичною для матерів.

Інформація щодо впливу на плід:

Рекомендована щоденна доза міді протягом вагітності становить 2 мг/день; виявлено, що прийом дози до 3 мг/день був безпечним для дорослих. При нормальній вагітності концентрація міді в сироватці матерів зросла до 1,5 – 2,0 мг/л.

Концентрація в пуповинній крові була нижчою, ніж у материнській крові, хоча показник абсолютної кількості міді варіював в залежності від географічного проживання. Концентрація міді у плодів зростала разом зі строком вагітності і більшість досліджень погодилися, що концентрація міді в материнській сироватці перед пологами корелює з вагою плоду, хоча одна стаття повідомляє, що не було кореляції між вмістом міді в плаценті та вагою новонароджених.

У 1985 році наукова стаття зазначила, що дієтичні джерела міді під час вагітності були недостатніми та що додаткове  призначення міді є доцільним.

Підвищення концентрації міді в плаценті та сироватці пуповини було виявлено при прееклампсії. Пониження в пуповинній крові було виявлено у жінок, вагітність яких ускладнилась передчасним розривом мембран. Підвищений вміст міді в материнській сироватці був визначений як прогностичний сигнал вагітності «високого ризику», хоча одне дослідження знайшло, що низька концентрації міді в матерів може прогнозувати «високий ризик». Жодне з цих досліджень не надає чіткої інформації щодо того, чи аномальна концентрація міді може бути причиною описаних вище несприятливих результатів вагітності, в більшій мірі, ніж відображення пов’язаних факторів, включно з харчуванням.

Дослідження зразків меконію першого дня у 132 новонароджених виявило, що середня концентрація міді була вищою у новонароджених з конотрункальними* вадами серця. Така сама асоціація була повідомлена для свинцю, кадмію, заліза та цинку.

Вагітність та надлишок міді.

Надлишок міді в організмі людини, такий як при хворобі Вільсона, проявляється в пошкодженні печінки, нирок та мозку. Нелікована хвороба Вільсона у вагітних жінок була асоційована з плацентарним накопиченням міді, збільшенням печінки у новонароджених та стійким підвищенням печінкових ферментів у віці 1-го року життя. Пеніциламін для лікування хвороби Вільсона був асоційований з cutis laxa та мезенхімальними порушеннями.

Вагітність та дефіцит міді.

Дефіцит міді був асоційований з відкритою артеріальною протокою у новонароджених щурів. У старіших дослідженнях в експериментальних тварин дефіцит міді був асоційований з крововиливами, водянкою, затримкою розвитку плоду, скелетними аномаліями та атаксією. У людини природній дефіцит міді, який не супроводжується дефіцитом інших поживних речовин, вважається малоймовірним. Однак, використання хелатних препаратів, включно з пеніциламіном або триетилентетраміном може специфічно виснажувати запаси міді. Наукова стаття 2010 року приділила увагу важливості адекватного  споживання міді протягом вагітності та лактації.

Вагітність та внутрішньоматкові контрацептиви з міддю.

Запліднення може виникати при наявності внутрішньоматкових спіралей, які містять мідь. Мідь, яка виділяється з цих спіралей пригнічує ріст культивованих клітин. Церулоплазмін був підвищеним в пуповинній крові одного новонародженого після впливу спіралі з вмістом міді. Інші повідомлення щодо впливу на вагітних спіралі з вмістом міді, включали інформацію про викидень плодом з аненцефалією, розщілину піднебіння та інші аномалії, включно з дефектами кінцівок.

Не зустрічалися вади розвитку або надлишок міді в 11 ембріонів при перериванні вагітності за бажанням жінок, які завагітніли в період присутності спіралі з вмістом міді. У випадку вагітності зі спіраллю ризик викиднів істотно зростає, особливо якщо спіраль не можна видалити, якщо вагітність підтвердилася.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мідь проникає в грудне молоко, але її концентрація в молоці не міняється при підвищенні материнського споживання міді, наявності спіралі з вмістом міді, або внутрішньовенному введенні міді.

Згідно з більшістю досліджень концентрація міді в молоці зменшується швидко протягом перших тижнів після народження та більш повільно після того до стабілізації її рівня приблизно 0,2 мкг/мл після 6 тижнів лактації.

Є дослідження щодо жінок, в яких розвинулась галакторея (надлишковий виробіток молока) на фоні спіралей з вмістом міді. В 2013 році огляд щодо впливу внутрішньоматкових спіралей на концентрацію пролактину наводить суперечливі докази. Одне дослідження показало підвищення концентрації пролактину, а інші три такого факту не виявили.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Системний надлишок міді у людей існує при нелікованій хворобі Вільсона і асоціюється з безплідністю або викиднями, хоча наявні повідомлення про успішні вагітності у пацієнтів, які лікувалися. Токсичний вплив міді на сперму використали у  внутрішньоматкових протизаплідних засобах. Концентрація міді в процесі еякуляції значно варіює і немає чіткості в розумінні фізіологічної ролі міді в репродуктивній системі чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології Reprotox”(http://www.reprotox.org).

Адаптовано 22.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.

Група/призначення:

Синтетичний  препарат стероїдної будови, який належить до гестагенів. Похідне прогестерону.

Медроксипрогестерон доступний для перорального прийому, а також внутрішньом’язово вводиться депо для контрацепції. Депо в дозі 100-150 мг призводить до рівня в сироватці 1-3 нг/мл і пригнічує овуляцію на кілька місяців. Використання депо асоціюється з істотним зниженням мінеральної щільності кісток у молодих жінок віком 18-21 рік, що зникає через 60 тижнів після припинення прийому. Пероральні дози 5-10 мг/день призводять до рівня в сироватці 0,4 нг/мл і також можуть пригнічувати овуляцію, хоча менш надійно. Вважається, що пригнічення овуляції опосередковується пригніченням гонадотропіну. Фертильність після припинення прийому оральних контрацептивів не порушується, але припинення прийому депо медроксипрогестерону асоціюється з подовженням терміну настання зачаття.

Альтернативні назви / синоніми:

Медроксипрогестерону ацетат, Депо-Провера, провера, курретаб, цікрін.

Діюча речовина: медроксипрогестерон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарату притаманна залежна від дози тератогенність та токсичність у тварин. Хоча цей гормон протипоказаний в період вагітності, ненавмисний вплив терапевтичних доз не асоціювався з істотним ризиком структурних дефектів. При впливі в терміні 4 тижнів після запліднення можливий невисокий ризик затримки розвитку плода, проте ці дані потребують підтвердження.

Немає пов’язаних з вагітністю показів для призначення медроксипрогестерону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомлення 1977 року описало репродуктивні тести з медроксипрогестерону ацетату в мишей, щурів та кролів. Кожному виду тварин підшкірно один раз на день вводились дози 0,1-3000 мг/кг/день в період органогенезу протягом 3, 6 чи 9 наступних днів. Контрольні групи для кожного виду тварин були сформовані. Не було виявлено вроджених вад розвитку в мишей та щурів. Однак, в двох порід кролів спостерігали залежне від дози підвищення частоти розщілини піднебіння на фоні 3, 10 та 30 мг/кг/день. При дозі понад 30 мг/кг/день не було істотної залежності від дози через смертність. Ці ж дослідники, у спробі пояснити тератогенний ефект, який спостерігали у кролів, вивчали зв’язування медроксипрогестерону з глюкокортикоїдними рецепторами відповідних тканин щурів та кролів. Результати свідчать, що у кролів, але не в щурів медроксипрогестерон був таким же ефективним, як природні глюкокортикоїди, конкуруючи за селективні зв’язуючі сайти. Вчені припустили, що в попередньому експерименті розщілина піднебіння могла виникати внаслідок зв’язування медроксипрогестерону зі специфічними глюкокортикоїдними рецепторами, а не через прогестеронову активність.

У 1982 році повідомили про експеримент, який проводився для з’ясування можливого механізму індукованої прогестероном гіпоспадії. Вагітні щури отримували препарат в дозах, які в 1, 10 або 100 разів перевищували контрацептивну дозу для людини, виходячи з ваги тіла, на 13-20 дні вагітності. Норетистерон, самостійно або в комбінації з етнілестрадіолом вводили іншим вагітним щурам в аналогічних дозах. При порівнянні з нелікованими контролями не виявлено впливу цих агентів на метаболізм дегідроепіандростерону фетальними Вольфовими протоками. Пригнічення цього прекурсора тестостерону, як було показано попередньо, спричиняє важку гіпоспадію у самців щурів і вважається можливим механізмом виникнення аналогічної вади у людини.

У мишей, яким вводили підшкірно медроксипрогестерон (5-900 мг/кг) перед імплантацією (2-й день вагітності) було спорадичне підвищення мертвих та резорбованих плодів, зменшення ваги плодів, підвищення частоти розщілини піднебіння та мальформацій. Ці ефекти не залежали від дози. Лікування дозою 30 мг/кг на 9 гестаційний день асоціювалось з підвищенням рівня дефектів дихальної системи та сечового тракту. Крім того, підвищення частоти розщілини піднебіння спостерігали з цією дозою в різні дні в проміжку 1-12 днів. Методи, які використовувались в цьому дослідженні, піддали критиці.

Вагітним бабуїнам вводили медроксипрогестерон внутрішньом’язово в період органогенезу в дозах, які перевищували рекомендовану для людини в 1, 10 та 40 разів. Тільки дві вищі дози були тератогенними, призводячи до аномалій тільки в таргетних органах: зовнішніх геніталіях самців (короткий пеніс, гіпоспадія, недорозвинутий пеніс, двобічний крипторхізм); зовнішніх геніталіях самок (гіпертрофія клітора, зрощення губ, псевдогермафродитизм); гіпоплазія наднирників (тільки на фоні 40-кратної дози).

Вагітних мишей в період органогенезу лікували підшкірними гранулами, які виділяли медроксипрогестерон щоденними дозами, які у 25, 250 та 2500 разів перевищували рекомендовану для людини. На фоні жодної з доз не спостерігали підвищення частоти негенітальних вроджених вад розвитку, а дві найвищі дози були ембріотоксичними (резорбція та зменшення ваги). Крім того, не виявлено редукційних вад кінцівок навіть при пригніченні ендохондоального росту кісток.

In vivo модель внутрішньоматкового запалення у вагітних мишей була створена з використанням ліпополісахариду E. сolli. У терміні вагітності, який відповідає 28-29 тижням у людини вагітним тваринам вводили або медроксипрогестерон, або прогестерон перед введенням в матку ліпополісахариду. Рівень передчасних пологів становив 91% (тільки ліпополісахарид), 63% (ліпополісахарид + прогестерон), 0% (ліпополісахарид + медроксипрогестерон). Всі ненароджені плоди перших двох груп померли протягом 48 годин, в той час як плоди з групи ліпополісахариду – медроксипрогестерону вижили. Дослідники дійшли висновку, що прогестеронові та протизапальні властивості медроксипрогестерону попереджали індуковане запаленням передчасне народження та зберігали життєздатність плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хоча FDA санкціонувало вилучення пов’язаних з вагітністю показів для всіх прогестинів кілька років тому через стурбованість щодо вроджених вад розвитку, раніше медроксипрогестерон використовували для попередження ранніх абортів. Повідомлення 1964 року описало використання гормону для цієї цілі 239 жінкам. 203 жінки доносили вагітність, з них 172 були ліковані медроксипрогестероном (перорально або внутрішньом’язово) до 12-го тижня вагітності. Середня добова доза становила 5-50 мг перорально з рівнями дози від 50 мг до понад 7000 мг. В 6 випадках використовували тільки медроксипрогестерон внутрішньом’язово. Серед 174 немовлят (2 двійні) були 92 хлопчики та 82 дівчинки. Результати включали одного мертвонародженого, одну дитину з вродженою вадою розвитку (без уточнення), один випадок помірного транзиторного збільшення клітора. Мама дитини отримувала перорально медроксипрогестерон (25 мг/день) протягом 7 днів на 6 тижні вагітності. У віці 6 місяців життя гіпертрофія клітора зникла.

Незвичний кластер множинних вад розвитку спостерігали у новонародженої дівчинки з пренатальним впливом в І триместрі медроксипрогестерону (призначеного через кровотечу), диетиламіду лізергінової  кислоти (ЛСД), сигаретного диму.

У 1975 році повідомили про 259 випадків впливу медроксипрогестерону в 1 триместрі. Вагітності з впливом    естрогенів або прогестеронів ідентифікували проспективно  за 3- річний період (1966-1968). Жінок опитували при вагітності щодо прийому ліків на ранніх термінах, а результати порівнювали з показниками жінок, яких не лікували статевими гормонами. Серед тих, що отримували медроксипрогестерон 30 немовлят мали вроджені вади розвитку, деякі з яких були малими аномаліями. Серед великих вроджених вад було 8 випадків із залученням геніталій: крипторхізм (N=4), гіпоспадія (N=2), гідроцеле (N=2), а також 4 випадки клишоногості, 2 – вроджених вад серця, 3 – дефекти розвитку кровоносних судин (гемангіома, телеангіектазія (N=2). Не виявлено причинного зв’язку.

Станом на 1981 рік до FDA надано інформацію про 14 випадків неоднозначних геніталій у плодів. Більш того, рев’ю 1979 року припускає, що використання прогестинів в І триместрі можливо є причиною гіпоспадії.

Коротке повідомлення 1982 року описало використання медроксипрогестерону перорально (40 мг/день) для підтримки при процедурі штучного запліднення. Препарат приймався протягом 10 днів після підтвердження запліднення і знову приблизно через 10 тижнів з приводу загрози аборту (вагінальна кровотеча та падіння базальної температури). Другий курс продовжувався до 16 тижня. Доношений хлопчик вагою 2340 грам мав затримку розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестеронів в І триместрі, з них в 130 випадках це був медроксипрогестерон. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад (нижче наводяться дані FDA) та гіпоспадії. Кардіоваскулярні вади включали дефект міжшлуночкової перетинки та трикуспідальнау атрезіюя. Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 407 новонароджених з впливом медроксипрогестерону в І триместрі. Всього виявлено 15 (3,7%) великих вроджених вад при очікуваних 13. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-суднної системи – 7/4; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 1/1; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 0/0. Тільки стосовно кардіоваскулярних вад можлива асоціація, але інші фактори, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість можуть відігравати роль.

Одне немовля з трійні мало додаткове люмбарне ребро та напівхребці на двох рівнях. Крім того у немовляти було мале, деформоване праве вухо. Вагітність наступила внаслідок штучного запліднення після стимулювання овуляції кломіфеном. Через загрозу аборту призначили медроксипрогестерон перорально в дозі 80 мг/день, починаючи з 4 тижня після переносу ембріону і до 30 тижня вагітності. Автори, врахувавши комбінацію ураження вуха, хребта та ребер припустили синдром Гольденхара (окуло-ауріколо-вертебральна дисплазія).

Дослідження 1985 року описало 2754 немовлят від матерів з вагінальною кровотечею в І триместрі. Всього 1608 матерів приймали перорально медроксипрогестерон (20-30 мг/кг) чи 17-гідроксипрогестерон (500 мг/тиждень ін’єкційно) або комбінацію обох. Виключно медроксипрогестерон приймали 1274 (79,2%) жінки основної групи. Контрольну групу становили 1146 немовлят від матерів  з кровотечею, але без лікування. Не виявлено різниці між основною та контрольною групами в загальній частоті вроджених вад (120 проти 123,9/1000, відповідно) або в частоті великих вад (63,4 проти 71,5/1000, відповідно). Інше дослідження 1985 року порівняло 988 немовлят з пренатальним впливом різних прогестеронів з 1976 контролями. Тільки 60 дітей зазнали впливу медроксипрогестерону. Не виявлено асоціації між прогестинами, в першу чергу прогестероном та 17-гідроксипрогестероном, та вродженими вадами.

Повідомлення з Таїланду (1988 рік) описало результати вагітностей 1229 жінок, які приймали медроксипрогестерон до діагностики вагітності і порівняло їх з показниками 4023 жінок, які не застосовували контрацепції (контрольна група) та 3038 жінками, які приймали комбіновані оральні контрацептиви. Не виявлено різниці між групами в частоті мертвонароджень, багатоплідних вагітностей, ваги новонароджених. Жінки, які приймали медроксипрогестерон, мали аналогічну з контрольною групою частоту великих та малих вроджених вад, але в обох групах була істотно підвищена частота таких результатів в порівнянні з жінками, які приймали оральні контрацептивні. Відзначено істотно високу асоціацію полісиндактилії в групі медроксипрогестерону в порівнянні з іншими двома групами (частота на 1000: 8,1 проти 1,7 та 1,2). Однак, тільки 3 з 10 випадків зазнали впливу медроксипрогестерону під час вагітності, а в 5 випадках  остання ін’єкція гормону вводилась більш, ніж за 9 місяців до запліднення. Таким чином, причинна асоціація між медроксипрогестероном та синдактилією вважається малоймовірною. Іншою неочікуваною знахідкою було підвищення числа хромосомних аномалій (N=5) в групі медроксипрогестерону відносно контрольної групи (N=3) та групи з прийомом оральних контрацептивів (N=2). Корекція на вік матері не вплинула на результати. Через незв’язану природу дефектів, відсутність підтверджуючих досліджень, автори дійшли висновку про випадковість виникнення такої асоціації. Використавши цю саму популяцію ці ж дослідники вивчали ефекти пренатального впливу стероїдних контрацептивів на вагу новонароджених. Всього 1573 вагітності знаходились під впливом ін’єкційного медрокесипрогестерону (830 випадкових вагітностей та 743, які наступили до використання стероїдів), 601 з впливом пероральних контрацептивів, 2578 планованих вагітностей (контрольна група). В обох групах (ін’єкційні та пероральні контрацептиви) був підвищений ризик низької ваги при народженні (<2500 грам), але вважається, що ці результати частково залежать від супутніх факторів. Однак, ризик низької ваги новонароджених був значно підвищеним в групі незапланованих вагітностей, коли на 4 тижні призначено медроксипрогестерон (1,9, 95% ДІ 1,4-3,2).

Далі дослідники вивчали вплив стероїдних контрацептивів на виживання немовлят. Як вказано вище, три групи були сформовані і складались з 1431 дитини жінок, що отримували ін’єкційний медроксипрогестерон при вагітності, 565 дітей з пренатальним впливом оральних контрацептивів та 2307 дітей контрольної групи без впливу гормональних контрацептивів. Після корекції (включно з вагою новонароджених) рівень неонатальної смертності у тих, що зазнали впливу медроксипрогестерону був незначним. Однак, був зв’язок між коротшими інтервалами між ін’єкцією та заплідненням і підвищеним ризиком смерті: 2,5 (95% ДІ 1,2-5,7) інтервал ≤4 тижні; 2,1 (95% ДІ 1,0-4,6) інтервал 5-8 тижнів; 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4) інтервал ≥9 тижнів. Дослідники дійшли висновку про підвищений ризик низької ваги новонароджених та загибелі у випадку запліднення через 1-2 місяці після ін’єкції медроксипрогестерону. Коментар щодо методології, використаної в цих вищенаведених дослідженнях викликав стурбованість щодо правдивості результатів. Зокрема, критиці піддали порівняльні групи, встановлені за часом концепції та біологічну правдоподібність ефекту на вагу плодів.

Четверте таїландське дослідження не виявило підвищеного ризику впливу на ріст після корекції на соціально-економічні фактори навіть до віку 17 років у дітей з пренатальним впливом медроксипрогестерону в період вагітності (N=1207) та/або в період грудного вигодовування (N=1215). Однак, відзначали затримку появи лобкового оволосіння у дівчат.  Іншого впливу на статевий розвиток не спостерігали.

Інше повідомлення 1988 року сконцентрувалось на потенційній тератогенності медроксипрогестерону. Жінок поділили на 3 групи: субфертильні жінки зі спонтанними  абортами в анамнезі (N=180); загрозою аборту (N=269); відповідні субфертильні контролі (N=464). Жінки в першій групі отримували перорально медроксипрогестерон (80-120 мг/день) з 5 або 7 тижня вагітності і до 18 тижня. Число вагітностей в кожній групі становило 199, 309 та 508, відповідно, а загальна кількість немовлят – 161, 205 та 428, відповідно. Рівень втрати вагітності був високим у всіх групах. Вроджені вади розвитку були діагностовані в 15/366 (4,1%) в лікованих групах та 15/428 (3,5%) в контрольній групі (різниця не значна). Автори дійшли висновку, що медроксипрогестерон не був тератогенним.

У 1991 році повідомили про можливу асоціацію між медросипрогестероном та епіспадіями з або без екстрофії сечового міхура. Серед 20650 немовлят, народжених в одному закладі за 5-річний період 4 хлопчики мали епіспадію, а 2 з них – також екстрофію сечового міхура. В кожному з цих випадків матері приймали медроксипрогестерон для попередження загрози переривання в І триместрі. Діти були доношеними, з середньою вагою 2980 грам.

Дослідження в Західному Єрусалимі подано у листі до редакції, який повідомляє, що використання прогестину при вагітності асоціювалось з підвищенням частоти вроджених вад, однак, дослідження не вивчало захворювання, через які препарати призначалися. Не виявлено характерних вад у дітей з впливом медроксипрогестерону.

Шведське повідомлення порівняло історію призначень медикаментів матерям 35 дітей з вродженими вадами кінцівок та 30 дітей контрольної групи із розщілиною хребта. Діти з аномаліями кінцівок в 7 раз частіше зазнавали пренатального впливу гормональних тестів на вагітність чи гормонального лікування. Хоча ці дані не були статистично значимими, на думку авторів вони претендують на асоціацію. Специфічні препарати не були визначені.

Дослідження вад кінцівок, ідентифікованих за свідоцтвами про народження в північній частині штату Нью-Йорк, проводило опитування матерів щодо впливу гормонів. При комбінації оральних контрацептивів та інших гормонів відмічали істотну асоціацію між таким впливом та дефектами кінцівок. Не спостерігали істотної асоціації між не оральними контрацептивами та вадами кінцівок. Специфічні препарати не були ідентифіковані.

Денверське дослідження виявило 15 дітей з множинними вадами (принаймні, три з асоціації VACTERL*) і порівняло вплив на матерів шляхом опитуванням з 15 дітьми з хромосомними аномаліями. 9 дітей з множинними вадами, які зазнали пренатального впливу естрогенів/прогестинів, порівняли з 2 дітьми з впливом з групи хромосомних аномалій – статистично істотна різниця. Наступне дослідження цієї ж групи виявило дітей з вродженими вадами серця, матері яких приймали естроген/прогестин частіше, ніж діти контрольної групи з хромосомними/генетичними порушеннями або з простим шумом. Проспективне когортне дослідженні цих авторів повідомило результати 118 жінок, які приймали гормональні препарати. Контрольну групу склали ретроспективно за датою народження. Не виявлено статистично істотної асоціації між впливом та вродженими вадами, хоча автори звернули увагу на відносний ризик 2,75 у пацієнтів з аномаліями та відносний ризик 6 для кардіоваскулярних аномалій. Жодне з цих досліджень не ідентифікувало специфічних препаратів.

В австралійському дослідженні в клініці з лікування неплідності жінкам з незадовільними репродуктивними результатами або вагінальною кровотечею запропонували лікування медроксипрогестероном. Лікування проводилось 449 жінкам при 508 вагітностях. Контрольну групу склали 508 вагітностей 464 жінок без лікування, відповідного віку та тривалістю неплідності. Лікування починали на 4-5 тижнях вагітності (2-3 тижні після запліднення) у жінок з анамнезом спонтанних абортів та вагінальною кровотечею при загрозі переривання. Схеми лікування відрізнялися, але в цілому становили 80-120 мг/день до 18 тижня.  Не відзначали різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою з аналогічними проблемами неплідності, але без лікування медроксипрогестероном. Вроджені вади в групі лікування медроксипрогестероном не припускають переважання урогенітальних чи кардіоваскулярних аномалій.

Масштабне дослідження з охопленням понад 2000 дітей з впливом медроксипрогестерону при вагітності або лактації та 17-річне проспективне дослідження, яке включало 74 хлопчиків і 98 дівчат також з пренатальним впливом медроксипргестерону не виявило істотної різниці в показниках здоров’я та розвитку при порівнянні з контрольною популяцією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не продемонстровано несприятливого впливу медроксипрогестерону на лактацію. Рев’ю 1981 року дійшло висновку, що використання препарату матір’ю не буде мати істотного впливу на немовля на грудному вигодовуванні. Якщо приймати препарат в післяпологовому періоді, то може зростати продукція молока та подовжуватись тривалість лактації. Цей ефект може бути вторинним до підвищення базального рівня пролактину в сироватці, що виникає при використанні депо-медроксипрогестерону. Якщо жінка обирає грудне вигодовування, то вона може безпечно приймати медроксипрогестерон. Дослідження 1996 року не виявило впливу на гормональні профілі в сечі немовлят чоловічої статі, матері яких використовують ін’єкції депо-медроксипрогестерону.

Американська академія педіатрії класифікує медроксипрогестерон як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Лікування самців експериментальних тварин та чоловіків знижувало концентрацію тестостерону та кількості сперматозоїдів, що свідчить про можливість використовувати препарат в якості чоловічого контрацептиву. Цей препарат також тестували для лікування педофілів для контролю нав’язливої сексуальної поведінки, але було визнано малоймовірним його широке використання. Анти-андрогенний ефект медроксипрогестерону може бути пов’язаним з пригніченням гонадотропіну та/або прямим впливом на яєчка. Використання в якості чоловічого контрацептиву потребує додаткового тестостерону для попередження гіпогонадальних побічних ефектів. Окрім того, ця терапія не була повністю успішною у попередженні вагітності. Обмежена інформація про 6 вагітностей, які наступили на фоні такого лікування чоловіків не свідчить про несприятливі наслідки у дітей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.

Група/призначення:

Контрацептивний засіб. Внутрішньоматкові засоби (ВМЗ) – сторонні предмети, які розміщують в матці для попередження вагітності. Сучасні засоби виготовляють з інертного пластику з або без прогестерону, левоногестрелу або міді. Механізм дії полягає у виникненні запальної відповіді в ендометрії. Крім того, вивільнення іонів міді в рідинах статевих шляхів може пригнічувати функції сперми. Наприклад, мідь може іммобілізувати сперму людини in vitro і пригнічувати пенетрацію сперми в цервікальний слиз. Інші спостереження припускають, що ці контрацептиви можуть порушувати запліднення яйцеклітини.

Оскільки індукована ВМЗ маткова кровотеча є основним побічним ефектом, деякі дослідники вивчали потенційну користь ВМЗ з міддю, які також вивільняють протизапальний препарат індометацин. ВМЗ без вмісту металу є безпечним при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ). При ВМЗ, що містять мідь МРТ можна застосовувати з максимумом 3,0 T. ВМЗ з міддю також використовуються для термінової контрацепції. Огляд з використання міфепристону, левоногестрелу та ВМЗ з міддю дійшов висновку, що ВМЗ з міддю забезпечують найефективнішу ургентну контрацепцію, так само як і тривалу контрацепцію.

Альтернативні назви / синоніми:

Внутрішньоматковий пристрій з вмістом міді, внутрішньоматковий засіб з вмістом міді, внутрішньоматкова спіраль з вмістом міді, paragard, коппер Т.

Діюча речовина:

Мідь на пластиковому носії.

Рекомендації при вагітності:

Підвищений ризик викиднів на фоні ВМЗ.

Рекомендації при лактації:

Не протипоказаний, підвищується ризик перфорації матки при введенні ВМЗ в період лактації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність при наявності ВМЗ з вмістом міді не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Можливе підвищення ризику самовільного переривання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин включали імплантацію мідних дротів в матку в період ембріогенезу. Це припустило, що мідні ВМЗ в деяких випадках підвищують ембріолетальність, але не частоту вроджених вад розвитку в потомства мишей, щурів, хом’яків, кролів, овець, яке вижило.

Інформація щодо впливу на плід:

Доступні повідомлення про 3 випадки редукції кінцівок та 2 випадки аненцефалії у дітей, народжених матерями, що мали ВМЗ з міддю.

Дослідження випадок-контроль із залученням 96 випадків редукційних вад кінцівок не виявило асоціації з внутрішньоматковим впливом ВМЗ з міддю.

Ряд повідомлень припускає, що вагітність з ВМЗ з міддю призводить до підвищення частоти спонтанних абортів, але не підвищує частоти вроджених вад розвитку у плодів, що вижили. Одне повідомлення охопило 918 вагітностей. Більшість з цих вагітностей була перервана за бажанням жінок. 275 вагітностей пролонгували, з них у 118 жінок ВМЗ вийшов самостійно або був видалений, а у 157 – залишався в матці. Частота спонтанних абортів була вищою в групі, де ВМЗ залишався в порівнянні з групою жінок, де ВМЗ вже не було. Також повідомили про вищу частоту передчасних пологів у жінок з ВМЗ в матці. Інше ретроспективне повідомлення інформує про підвищений ризик передчасних пологів та хоріоамніоніту навіть у випадку видалення ВМЗ. Рев’ю дійшло висновку, що жінки, в яких  продовжується вагітність з ВМЗ, мають вищий ризик спонтанних абортів, передчасних пологів, хоріоамніоніту. Видалення ВМЗ істотно знижує ризики, хоча не до рівня вагітностей без ВМЗ.

Турецьке дослідження 2014 року припустило, що розміщений в тілі матки ВМЗ з міддю з меншою ймовірністю призводить до ускладнень, аніж розміщені нижче.

Ретроспективне повідомлення ідентифікувало вади розвитку в 21 з 292 жінок, що завагітніли з ВМЗ з вмістом міді. 2/3 вад були кардіоваскулярними, деталі не наводяться. Як здається, деякі кардіоваскулярні вади (наприклад, відкрита артеріальна протока) можуть асоціюватися швидше з недоношеністю, аніж з аномальним розвитком.

В одного новонародженого з внутрішньоутробним впливом ВМЗ з міддю виявили доброякісну пухлину голосових зв’язок. Відсутність впливу ВМЗ з міддю на ембріональний розвиток підтримують знахідки про те, що концентрація міді та церулоплазміну не змінюється в сироватці матері та ембріональних тканинах за наявності ВМЗ з міддю.

Застосування препарату під час вигодовування:

6-річне порівняння наслідків для здоров’я в 2 групах з 220 дітей на грудному вигодовуванні, чиї матері використовували норплант (капсули для підшкірної імплантації, діюча речовина левоногестрел) або ВМЗ з міддю, виявило після першого року, що діти, які знаходились на грудному вигодовуванні з групи норпланта, мали вищу частоту незначних інфекцій та шкірних змін, але набирання ваги та загальний фізичний розвиток були порівняльними в обох групах. При подальшому розвитку в дітей, матері яких використовували ВМЗ з міддю, була вища частота затримки психомоторного розвитку. Відсутність контрольної групи обмежує інтерпретацію цих даних.

Порівняння використання гормональних ВМС проти мідьвмісних у жінок в період лактації не виявило різниці в рівні грудного вигодовування або розвитку і росту немовлят. Бразильське дослідження щодо використання ВМЗ з міддю у жінок в період лактації відзначає відсутність впливу на концентрацію міді в грудному молоці при порівнянні з жінками контрольної групи, хоча виявлено підвищену концентрацію міді в ендометрії.

Системний огляд на основі даних з цих 3 досліджень дійшов висновку про відсутність доказів несприятливого впливу ВМЗ з міддю на грудне вигодовування та розвиток дитини. Серед 61448 жінок, які користувались ВМЗ з міддю або левоногестрелом лактація та час після пологів були незалежними факторами ризику виникнення перфорації матки.

Частота перфорації матки поза періодом лактації на 1000 введень становила 0,6 (95% ДІ 0,4-0,9), в період лактації – 4,5 (95% ДІ 3,0-6,4).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Жінки, яким ввели постплацентарно ВМЗ з левоногестрелом, мали вищий ризик повного випадання ВМЗ, аніж жінки з введеними ВМЗ з міддю. В ряді досліджень вилучення ВМЗ з міддю через ускладнення або щоб жінка змогла завагітніти не порушувало наступної фертильності, хоча одне повідомлення інформує про асоціацію знаходження ВМЗ понад 78 місяців зі зниження фертильності . З цим висновком не всі погоджуються.

Тести in vitro припустили, що наявність ВМЗ з міддю не призводить до істотного нагрівання при МРТ при максимумі 3,0 Т. При використанні 1,5 Т максимальна температура у місці розміщення ВМЗ зростає на 0,4 градуси С. Інше повідомлення повідомляє про відсутність істотного нагрівання ВМЗ з міддю при 3,0 Т МРТ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 18.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 19.10.2018 р.