Група/призначення:

Імуномодулятор. Анакінра – це не глікозильована форма цитокіну IL-1ra людини (Interleukin 1 receptor antagonist), виготовлена за рекомбінантною ДНК-технологією (рекомбінантний IL-1ra). Зв’язуючись з рецепторами інтерлейкіну-1 IL-1ra конкурентно пригнічує активність інтерлейкіну-1, таку як стимуляція ряду медіаторів запалення.

Покази: ревматоїдний артрит.

Альтернативні назви / синоніми: кінерет.

Діюча речовина: анакінра.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне з повідомлень описало використання анакінри протягом вагітності. Немовля мало виражену затримку розвитку, ймовірно, через захворювання матері. Інших проявів токсичного впливу не відзначали. Дані від експериментальних тварин не припускають ризик структурних вад розвитку, але препарат попереджав імплантацію ембріона в одному дослідженні. Хоча обмежена інформація не дозволяє оцінити ризик для ембріону/плода людини, антагоніст інтерлейкін-1 рецептору (IL-1ra) є природнім цитокіном, який відіграє роль в захисті плаценти/ембріону/плода від механізмів імунної відповіді матері. Тому, малоймовірно, щоб рекомендовані дози рекомбінантного IL-1ra призводили до прямого токсичного впливу на ембріон чи плід. Допоки немає даних про використання в період вагітності, найкращою рекомендацією буде уникнення прийому анакінри вагітними. Планове або випадкове лікування препаратом, як видається, асоціюється з низьким ризиком для ембріону або плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Не виявлено ознак порушення фертильності або шкоди для плода на фоні 100-кратної дози для людини (виходячи з ваги). Карциногенних досліджень у тварин не проводили, препарат не був мутагенним в тестах in vitro та in vivo.

На противагу вищенаведеним даним рекомбінантний IL-1ra у мишей порушує імплантацію ембріонів, прямо пригнічуючи трансформацію епітеліальної мембрани плазми. Надалі ембріони були морфологічно нормальними і життєздатними при трансфері псевдовагітним мишам. Дослідження 1992 року у мишей продемонструвало, що індуковані інтерлейкіном-1передчасні пологи блокувались IL-1ra. Однак, IL-1ra не попереджає передчасних пологів і не подовжує вагітність у мишей при передчасних пологах, індукованих ендотоксином.

Анакінра проникає через плаценту у кролів. В шийку вагітних кролів вводили Escherichia coli, а далі – анакінру (10 мг/кг, 5-годинна інфузія). Хоча лікування не впливало на клінічні чи мікробіологічні результати, на рівень в амніотичній рідині фактору некрозу пухлини альфа або простагландинів, концентрація анакінри в амніотичній рідині була значно підвищеною в порівнянні з показником в контрольній групі (14,8 нг/мл проти не виявленого взагалі).

Інформація щодо впливу на плід:

Кінцевий період напіввиведення препарату коливається в межах 4-6 годин.

Природній IL-1ra є нормальною складовою організму матері, плода та амніотичної рідини. Ендогенний IL-1ra визначається в амніотичній рідині та сечі новонародженого. Сеча плода є основним джерелом цитокіну, причому, вищий рівень виявлено у жіночої статі. Автори одного дослідження дійшли висновку, що вища концентрація сприяє кращій стійкості плодів жіночої статі до передчасних пологів та перинатальних інфекцій. Навпаки, продемонстровано, що IL-1ra має часткові властивості агоніста, тому що він підвищує продукцію простагландину Е2 (PGE2) інтерлейкіну-1β в мембранах плоду, що залучено в ініціацію строкових пологів.

Австралійське дослідження 2001 року виявило докази того, що поліморфізм генів, які кодують ендогенний IL-1ra асоціювався з повторними самовільними перериваннями вагітності (три і більше поспіль до 20 тижня вагітності). Дослідження порівняло 105 жінок з ідіопатичною повторною втратою вагітності з 91 жінкою з анамнезом нормальних вагітностей без репродуктивних втрат. Визначали три поліморфні алелі IL-1ra. В основній групі виявили істотно вищий рівень поліморфного алелю 2, припускаючи, що він є генетичною детермінантою ідіопатичної повторної втрати вагітності і що IL-1ra діяв як фізіологічний медіатор. Дослідження не змогло визначити ступінь дефіциту IL-1ra, яка асоціюється з ідіопатичними повторними втратами вагітностей.

На противагу цьому, фінське дослідження 2003 року виявило, що істотно вищий рівень поліморфного алелю 3 асоціюється з повторними спонтанними абортами, припускаючи, що частота цього алелю широко коливається в різних етнічних групах.

Дослідження in vitro проводилось з плацентою людини, отриманої в термінових пологах шляхом кесаревого розтину при неускладнених вагітностях для з’ясування плацентарного трансферу рекомбінантного IL-1ra. Вивчались обидва напрямки: материнсько-плодовий і плодово-материнський. Мінімальний трансфер відбувався в обох напрямках. Ці дані відповідають молекулярній вазі.

Повідомлення 2009 року описало 33-річну жінку з хворобою Стілла з початком в дорослому віці, яку лікували анакінрою в дозі 100 мг/день протягом вагітності. В термінових пологах народилась дівчинка з вираженою затримкою розвитку, вагою 2700 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 і 9 балів. Внутрішньоутробна затримка розвитку є відомим ускладненням хвороби Стілла.

Два огляди 2011 року, проаналізувавши обмежені доступні дані, дійшли висновку, що припинення вживання анакінри на момент запліднення є найбільш адекватним і виваженим рішенням.

Повідомлення 2014 року описало використання препарату при 24 вагітностях у жінок з аутозапальними синдромами, включно з 9 жінками, які продовжили лікування препаратом протягом вагітності. Один плід з двійні мав агенезію нирок і загинув внутрішньоутробно (успадкована генетична мутація), друга дитина з цієї двійні та інші народження були без ускладнень. Нормальні результати зареєстровані при 21 вагітності з 23. Діагностовано одне самовільне переривання і немовля з агенезією лівої нирки, ектопічним нейрогіпофізом з дефіцитом гормону росту.

Також до реєстру внесли додаткові дані про ще 5 нормальних результатів вагітностей з впливом анакінри.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомлення 2009 року описало використання анакінри в дозі 100 мг/кг в період грудного вигодовування. Мама лікувалась протягом вагітності (див. попередній розділ) і продовжила в період лактації. Мала для гестаційного віку дитина мала затримку росту (10-20-й перцентилі) і нормальний психомоторний розвиток. Молекулярна вага цитокіну висока, але ендогенний IL-1ra проникає в молозиво і зріле молоко. Дослідження 1996 року виявило, що концентрація IL-1ra в молозиві була вищою, ніж в грудному молоці. І в молозиві, і в молоці концентрація була вищою за показник в плазмі матері. Результати іншого дослідження повторили ці знахідки. В першому дослідженні висока концентрація в грудному молоці підтримувалась протягом 2-6 місяців.

Вважається, що присутність природнього IL-1ra відіграє роль у відомих протизапальних властивостях грудного молока. Справді, дослідження 2001 року виявило значне підвищення IL-1ra в грудному молоці 8 жінок з гострим маститом. Через присутність природнього IL-1ra в молоці, анакінра не асоціюється з ризиком для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату призначення щурам та кролям дози до 25-кратної максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не порушувало фертильності чи ранніх стадій вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.10.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.03.2020 р.

Група/призначення:

Антигеморагічні засоби. Інгібітори фібринолізу.

Альтернативні назви / синоніми:

Епсілон амінокапронова кислота, амікар.

Діюча речовина: амінокапронова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації: сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини занадто обмежений для оцінки ембріо-фетального ризику. Репродуктивні дані від експериментальних тварин відсутні.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про плацентарний пасаж амінокапронової кислоти, молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про використання амінокапронової кислоти в ІІ триместрі в пацієнтки з субарахноїдальною кровотечею внаслідок множинних внутрішньочерепних аневризм. Препарат приймався протягом 3 днів перед хірургічним втручанням (дози не вказуються). Не спостерігали токсичних проявів у плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Хоча молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, покази до призначення, ймовірно, знижують шанс такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 04.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.03.2020 р.

Група/призначення:

Напівсинтетичний пеніцилін. Ефективний проти багатьох грамнегативних бактерій, використовується парентерально в лікуванні інфекцій сечового тракту. Амдиноциліну півоксил (півмецилінам) перорально активний, в шлунково-кишковому тракті розкладається до амдиноциліну.

Амдиноцилін і півмецилінам не використовуються в США.

Альтернативні назви / синоніми:

Мецилінам, півмецилінам, коактин, бакмециламін.

Діюча речовина: амдіноцилін.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив амдиноциліну при вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку у людини. Не підтверджено припущення про підвищений ризик самовільного переривання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів плацентарний трансфер бакмецилінаму, спорідненого агенту, обмежений концентрацією в пуповинній крові тільки на рівні 7,2% від пікового материнського рівня.

Інформація щодо впливу на плід:

При вагітності об’єм розподілу введеного амдиноциліну є вищим в порівнянні з невагітними жінками, а період напіввиведення є коротшим, що призводить до нижчої концентрації в плазмі. Стурбованість при використанні півмецилінаму у вагітних полягає у дефіциті карнітину, який часом асоціюється з такою терапією.

Данське дослідження випадок-контроль з ідентифікації самовільних переривань повідомило про асоціацію з виписаним рецептом на півмецилінам за тиждень до втрати вагітності (співвідношення шансів 3,25, 95% ДІ 1,67-6,36), але не з виписаним за 12 тижнів до переривання. При використанні інших даних з відомим гестаційним віком на момент втрати вагітності асоціація вже не була статистично значимою у випадку виписки рецепту за тиждень до спонтанного переривання (2,03, 95% ДІ 0,77-5,33).

Автори зазначили, що припущене підвищення ризику самовільного переривання пояснюється частково радше інфекціями сечового тракту, аніж самим препаратом. Також можливо, що симптоми викидню, що починається, були неправильно розцінені як прояви інфекцій сечових шляхів і ліковані антибіотиком.

Повідомлення 2008 року від данських епідеміологів: досліджували можливий ризик між отриманням рецепту на півмецилінам і самовільним перериванням вагітності, виявлено 5 випадків переривання і 24 нормальні народження після гаданого впливу у період за 2-12 тижнів перед перериванням чи народженням. Ці дані не припускають істотного підвищення ризику самовільного переривання.

В групі 39 жінок, лікованих півмециламом в період вагітності, зареєстрували 1 мертвонародження, 1 дитину з розщілиною піднебіння.

Інша публікація данських вчених, які використали когорту і випадок-контроль, повідомила про відсутність істотної асоціації між півмециламом та вродженими аномаліями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, низькими балами за шкалою Апгар, неонатальною гіпоглікемією. Вплив в цих дослідженнях, як і в дослідженні самовільних переривань, оцінювався, виходячи з виписаного рецепту. Найбільша кількість вагітностей з таким впливом становила 2031, з них 559 з гаданим впливом в І триместрі і 371 – за місяць до пологів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація, відомо, що бакмециламін проникає до грудного молока щурів в концентрації, аналогічній або нижчій за показник в крові матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація, невелике дослідження припустило, що півмецилінам може змінювати вагінальну флору.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 02.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2020 р.

Група/призначення:

Природна речовина, споріднена з вітамінами групи В. Це нормальна складова всіх клітин організму. Карнітин необхідний для транспорту жирних кислот до мітохондрій. L-карнітин є лівим ізомером і доступний у вигляді харчової добавки під торговою назвою карнітор. Ацетил-L-карнітин (L-ацетилкарнітин) також є харчовою добавкою завдяки антиоксидантним властивостям, швидко конвертується до L-карнітину.

Альтернативні назви / синоніми:

Л-карнітин, L-карнітин, левокарнітин, карнітор, капнітен, вітамін B_T, вітамін B₁₁.

Діюча речовина: карнітин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідження у щурів не продемонструвало підвищення частоти вроджених аномалій після лікування матері карнітином.

Концентрація карнітину в плазмі зменшується при вагітності. Карнітин проникає через плаценту і до певної міри метаболізується. Радіомічений карнітин не проникав до тканин мозку матері чи плода. Концентрація в плазмі загального та вільного карнітину і ацилкарнітину були вищими в плодів, ніж в матерів. У дорослих карнітин може синтезуватися з амінокислот лізину (L-лізин) і метіоніну. Здатність плода чи новонародженого синтезувати карнітин дискутується.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічне тестування у курчат не продемонструвало вроджених вад, індукованих карнітином, за винятком дуже токсичних доз. Висока доза карнітину (2700 мг/кг/день) у вагітних щурів не асоціювалась з токсичними наслідками для розвитку чи репродукції. Карнітин призводив до підвищення напруги в матці щурів in vitro, можливо, слугуючи джерелом енергії. Однак, невідомо, чи аналогічний ефект спостерігатиметься при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Карнітин отримувала невелика кількість вагітних для лікування затримки внутрішньоутробного розвитку плодів. Хоча автори дійшли висновку про покращення росту плода, ефективність такого лікування не підтримана отриманими даними.

Клінічний випадок описав вагітну з дефіцитом карнітину. Жінка не приймала призначені пероральні добавки карнітину і важкий дефіцит було діагностовано на 3 місяці вагітності. Протягом вагітності плід нормально розвивався. На 39 тижні відзначили зменшення рухів плода і запідозрили олігогідрамніон; пологи індукували, у здорового новонародженого концентрація карнітину була на нижній границі норми.

В іншому випадку у жінки діагностували дефіцит і збільшили добавку карнітину з 4 г/день до 8 г/день протягом вагітності. Концентрація карнітину при вагітності була нормальною і, за винятком, гіпертензії, лікованої метилдопою, вагітність перебігала нормально. На 38 тижні народилась здорова дитина з нормальною концентрацією карнітину. В цієї дитини на 3 місяці життя розвинувся карнітиновий дефіцит.

Рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання – первинний системний дефіцит карнітину (systemic primary carnitine deficiency (SPCD) – спричинене гомозиготною або компаунд гетерозиготною мутацією в гені SLC22A5 призводить до втрати карнітину нирками та низької концентрації карнітину в плазмі. Скринінг новонароджених на це захворювання може виявити цей стан в матері. В 5 повідомлених випадках у матерів виявили дефіцит карнітину після виявлення цього стану в немовлят, які були здоровими, незважаючи на низьку концентрацію карнітину в плазмі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Карнітин міститься в грудному молоці. Екскреція карнітину є відносно сталою, незважаючи на раціон харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Карнітин та ацетил-L-карнітин в нормі присутні в спермі. Ацетил-L-карнітин, призначений мишам після опромінення гонад, прискорював одужання.

У чоловіків з неплідністю відзначено нижчу концентрацію карнітину в спермі, ніж у фертильних, а рівень карнітину в спермі вважався корисним маркером функції придатків. Група дослідників повідомила, що пероральне призначення L-карнітину може покращити якість сперми у чоловіків з ідіопатичною астенозооспермією. Інші вважають, що низька концентрація карнітину не є достатньо специфічною клінічною ознакою. Карнітин в концентрації 20 мМ пригнічував акросомну реакцію* сперми людини та знижував прогресивну рухливість. Ацетил-L-карнітин призначався для покращення функції сперматозоїдів. Призначення 2 г/день карнітину чоловікам з олігоастеноспермією асоціювалось з покращенням спермограми та вищим рівнем настання вагітності в порівнянні з плацебо. Призначення перорально L-карнітину перед екстракорпоральним заплідненням (допоміжні репродуктивні технології та вагітність) асоціювалось з покращенням якості ембріону. У 21 немовляти не виявили вроджених вад розвитку.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 02.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2020 р.

Група/призначення:

Антиангінальний засіб, вазодилятатор, антидот при отруєнні ціанідами. Додаткова інформація в статті нітрити.

Альтернативні назви / синоніми: попперс.

Діюча речовина: амілнітрит.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність специфічного досвіду при вагітності у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Однак, щодо іншого вазодилятатора доступні обмежені дані і, як вважається, він не призводить до токсичного впливу (нітрогліцерин). Можлива транзиторна гіпотонія у матері.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня інформація про вплив на репродукцію у тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Амілнітрит – це вазодилятатор швидкої і короткочасної дії, який призначається інгаляційно. Первинно використовується для лікування стенокардії. Початок дії через 30 секунд після введення, тривалість – 3-5 хвилин.

Оскільки амілнітрит викликає істотне зниження кров’яного тиску та кровотоку в матері, потенційно можливим є зменшення перфузії плаценти.

Через специфічність призначення препарату досвід застосування при вагітності обмежений.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) виявив 7 випадків впливу в І триместрі амілнітриту та нітрогліцерину і 8 – інших вазодилятаторів. В цій невеликій групі з 15 вагітних діагностували 4 випадки вроджених вад розвитку. Невідомо, чи матері дітей з вадами отримували амілнітрит. Кількість випадків замала для оцінки ризику амілнітриту при вагітності.

Невідомо, чи амілнітрит проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага такий трансфер припускає, але коротка тривалість дії обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Ризик для немовляти на грудному вигодовуванні є сумнівним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Амілнітрит під назвою попперс (poppers) використовують головним чином чоловіки для посилення сексуального задоволення. Цей препарат також використовується при урологічних втручаннях для зменшення набряку статевого члена.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 02.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2020 р.

Група/призначення:

Селективні імуносупресанти. Це гуманізоване моноклональне антитіло, отримане за технологією рекомбінантної ДНК і націлене на глікопротеїн CD52, який знаходиться на поверхні клітини.

Покази: лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу.

Альтернативні назви / синоніми: лемтрада, кемпас.

Діюча речовина: алемтузумаб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин, потенційно протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання алемтузумабу при вагітності у людини та експериментальних тварин.

Невідомо, чи антитіла проникають через плаценту, а якщо так, то потенційним наслідком для плода може бути деплеція В і Т лімфоцитів. Через потенційну шкоду для ембріону і плода антитіла слід заборонити при вагітності, якщо це можливо. Крім того, виходячи з дуже довгого періоду напіввиведення, жінці слід завагітніти тільки через кілька місяців після останньої дози. Виробник рекомендує жінкам та чоловікам репродуктивного віку використовувати надійні методи контрацепції в період лікування та ще протягом 6 місяців після закінчення терапії. Однак, лейкемія є фатальним захворюванням, тому якщо стан жінки вимагає призначення алемтузумабу і вона дає інформовану згоду, то препарат не відміняють через вагітність. У випадку настання не планованої вагітності на фоні лікування жінку слід інформувати про потенційний ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з монографією європейського агентства лікарських засобів призначення алемтузумабу вагітним мишам в дозі, яка у 2,4 рази перевищує рекомендовану дозу для людини, на основі концентрації в плазмі (AUC*) призводило до зниження виживання ембріонів/плодів, але не підвищувало частоти вроджених вад розвитку. IgG, включно з алемтузумабом, як очікується, проникають через плаценту у людини, починаючи з ІІ триместру.

Інформація щодо впливу на плід:

Середній період напіввиведення змінюється з часом, зростаючи від 11 годин (2-32 години) після першої дози 30 мг до 6 днів (1-14 днів) після останньої дози 30 мг. Алемтузумаб може викликати важку, пов’язану з інфузією токсичність, включно з гіпотензією та іншими несприятливими ефектами. Рекомендована премедикація ацетамінофеном та антигістамінними препаратами. Гіпотензія при вагітності згубно впливає на плацентарну перфузію, що шкодить ембріону/плоду.

Не проводилось репродуктивних досліджень у тварин, як і досліджень карциногенності, мутагенності, репродукції.

Невідомо, чи алемтузумаб проникає через плаценту у людини. Дуже висока молекулярна вага не припускає такого трансферу. Однак, IgG людини проникає через плаценту, тому це можливо і з алемтузумабом.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання алемтузумабу в період лактації. Молекулярна вага не припускає проникнення до грудного молока. Однак, IgG людини проникає до грудного молока, тому це можливо і з алемтузумабом. Наслідки такого потенційного впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але імуносупресія та інші несприятливі ефекти є ймовірними ускладненнями.

У невагітних дорослих найчастішими ускладненнями є цитопенія, реакція інфузії, цитомегаловірусна та інші інфекції, нудота, блювота, діарея, інсомнія. Якщо жінка в період лактації отримує алемтузумаб, немовля слід моніторувати на предмет цих ефектів.

Препарат виявляється в молоці мишей без наслідків для когнітивного, фізичного, сексуального розвитку потомства у випадку лікування в період вагітності та лактації. В цих дитинчат виявляли зміну числа лімфоцитів на фоні дози, нижчої за терапевтичну.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Європейська монографія інформує про 13 чоловіків, лікованих препаратом лемтарда, в яких відзначали зменшення концентрації, рухливості і нормальної форми сперматозоїдів. Лікування мишей, які мають гуманізований CD52 ген, препаратом лемтарда в 7-кратній терапевтичній дозі, виходячи з концентрації в плазмі (AUC), призводило до зменшення числа сперматозоїдів менш, ніж на 10% і до 3% аномальної форми сперматозоїдів. Фертильність не порушувалась. Лікування самок мишей дозою, в 4,7 разів вищою за терапевтичну, виходячи з AUC, знижувало число corpora lutea та рівень імплантації після спарювання.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 24.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.02.2020 р.

Група/призначення:

Імуномодулятор. Це синтетичний препарат, який є генно-інженерним моноклональним антитілом до інтерлейкіну-6.

Альтернативні назви / синоніми: актемра.

Діюча речовина: тоцилізумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; не рекомендований.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступна інформація про результати 31 вагітності, включно з 10 народженими живими і 1 випадком неонатальної смерті, без тератогенних наслідків.

Тератогенності не спостерігали у макак циномолгус, але при порівнянні з контрольною групою виявлено підвищений ризик загибелі плодів на фоні найвищих доз. Інших форм токсичного впливу на розвиток не спостерігали на моделі макак чи мишей.

У випадку використання тоцилізумабу при вагітності, жінок слід інформувати про відсутність адекватного досвіду застосування. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати надійну контрацепцію протягом періоду лікування та ще 3 місяці після закінчення терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних макак циномолгус, які отримували наступні добові дози: 0 (контрольна група), 2, 10 та 50 мг/кг внутрішньовенно, починаючи з 20-50-го дня вагітності. Порівняльність цих доз з терапевтичною для людини – 8 мг/кг кожні 2-4 тижні – незрозуміла. Однак, не відзначали ознак тератогенності при використанні будь-якої з цих доз. Підвищення частоти ембріо-фетальної загибелі відзначали на фоні доз 10 і 50 мг/кг (ембріо-фетальні втрати на рівні 10%, 10%, 20% і 30%, відповідно до доз 0, 2, 10 і 50 мг/кг/день).

Інші дослідження у щурів, кролів і мишей не продемонстрували тератогенності. Крім того, не відзначали впливу на постнатальний розвиток у мишей. У кролів на фоні середньої дози 5 мг/кг спостерігали підвищення рівня смертності плодів, але ефекти розцінили як вторинні до материнської токсичності.

Карциногенний потенціал тоцилізумабу не оцінювався. Дослідження мутагенності (N=2) були негативними. Не відзначали порушення фертильності у самців чи самок мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Призначається для лікування дорослих з помірним або вираженим активним ревматоїдним артритом з неадекватною відповіддю на іншу терапію та для лікування пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом від 2 років життя.

В дорослих пацієнтів кінцевий період напіввиведення триває до 11 днів при дозі 4 мг/кг і до 13 днів при дозі 8 мг/кг внутрішньовенно що 4 тижні.

Невідомо, чи тоцилізумаб проникає через плаценту у людини, але антитіла проникають через плаценту у макак циномолгус. Молекулярна вага, подовжений період напіввиведення (до 13 днів) припускає плацентарний трансфер. Аналогічно з іншими імуноглобуліновими антитілами плацентарний трансфер очікується на пізніх термінах вагітності.

Повідомляється про 33 вагітності з відомим результатом у 32 пацієнток з ревматоїдним артритом. 13 вагітностей закінчились медичними абортами, 7 спонтанними абортами (в 5 випадках також приймався метотрексат), народились 10 здорових дітей. Ще одна народжена живою дитина померла від респіраторного дистресу після внутрішньоутробної кровотечі через передлежання плаценти. Не виявлено вроджених вад розвитку.

В іншому дослідженні із залученням 10 вагітних з передчасним розривом мембран вивчали регуляцію експресії матриксної металопротеїнази запальними цитокінами в клітинах амніону людини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага не припускає проникнення до грудного молока, але через подовжений період напіввиведення (до 13 днів) деяка кількість антитіла може все-таки проникнути. Оскільки материнські антитіла проникають до грудного молока, особливо на ранніх стадіях лактації, очікується присутність тоцилізумабу в грудному молоці. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0. 
3. RoActemra. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 17.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.02.2020 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат. Препарат доступний в без рецептурних формулах для зменшення симптомів застуди або ознак передменструального синдрому. Оскільки піриламін має седативні властивості, він інколи використовується в безрецептурних снодійних засобах.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: піриламін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Піриламін не часто використовується при вагітності. Одне джерело повідомляє підвищений ризик структурних аномалій без надання підтвердження. В цілому вважається, що антигістамінні препарати не асоціюються з підвищеним несприятливим ризиком при вагітності. Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів, як групи, протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним щурам піриламіну не індукувало виникнення вроджених вад розвитку. При додаванні до питної води вагітним мишам піриламін призводив до підвищення частоти резорбції, зменшення виживання, затримки розвитку потомства. Невідомо, чи ці ефекти прямо залежні від присутності препарату чи пов’язані зі зменшенням вживання води.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомлення 1975 року інформувало про дитину, народжену з вадою кінцівки після пренатального впливу піриламіну на 4 тижні вагітності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project, 1977 рік) моніторував 50282 пари мати-дитина, 121 з яких зазнала впливу в І триместрі піриламіну. Не виявлено зв’язку з основними категоріями великих та малих вроджених аномалій. При використанні препарату в будь-якому терміні вагітності відомо про 392 випадки. Виходячи з 12 вроджених вад, 6 з яких були доброякісними пухлинами, повідомляється про можливу асоціацію піриламіну з вродженими вадами.

Невідомо, чи піриламін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага припускає такий трансфер.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів, як групи, протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією у недоношених немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі.

Повідомляється про опитування жінок, які використовували антигістамінні препарати з приводу сезонної алергії або застуди в період лактації. Матері відзначали дратівливість, сонливість, зменшення періоду сну у немовлят в 22,6% випадків. Ці ефекти не видалися жінкам достатніми для звернення за медичною допомогою. В іншому дослідженні цих же авторів невеликі несприятливі наслідки, які не потребували медичної уваги спостерігали у 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати. Найчастіше відзначали дратівливість – в 6 випадках з 8.

Через антихолінергіні ефекти антигістамінні препарати теоретично можуть знижувати продукцію грудного молока. Доступні повідомлення свідчать про те, що антигістамінні виявляються в малій кількості в грудному молоці. Якщо в немовляти, мама якого приймає антигістамінні, з’являється тремор або погіршується харчування доцільним є припинення лікування або перехід на штучне вигодовування і спостереження за зникненням симптомів у новонародженого. Проте малоймовірно, що зв’язок між симптомами та впливом антигістамінних препаратів виникатиме часто.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Результати деяких досліджень з використанням in vitro яєчників щурів чи кролів припустили потенційну роль ендогенного гістаміну в індукції овуляції. Суперечливі докази стосовно того, чи піриламін, як Н1 антагоніст, може пригнічувати цю дію гістаміну, що спостерігати у щурів, але не у кролів. Піриламін має релаксуючий вплив на міометрій.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.02.2020 р.

Група/призначення:

Біогенна сполука. Утворюється в організмі при декарбоксилюванні амінокислоти гістидину. Це один з ендогенних чинників (медіаторів), які регулюють життєво важливі функції організму.

Це природний судинозвужуючий амін з різними фізіологічними функціями. Гістамін звужує гладку мускулатуру бронхів і шлунково-кишкового тракту і розширює малі кровоносні судини. Гістамін опосередковує секрецію шлункової кислоти та впливає на секрецію інших екзокринних тканин. Він також опосередковує деяку маніфестацію алергічних реакцій, особливо із залученням шкіри. Розрізняють два різні класи гістамінових рецепторів: Н1 та Н2. Ці рецептори по різному блокуються медикаментами, наприклад, прометазин та піриламін є Н1-блокаторами, а циметидин, ранітидин, фамотидин – Н2-блокатори.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: гістамін.

Рекомендації при вагітності:

Ендогенний сумісний, про екзогенний немає інформації.

Рекомендації при лактації:

Ендогенний сумісний, про екзогенний немає інформації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гістамін це природна сполука. Експерименти у гризунів не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад при екзогенному введенні гістаміну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні ефекти гістаміну ідентифіковані в експериментальних моделях. Гістамін може бути залученим в процеси овуляції, хоча не задіяний в дозріванні ооцитів. В тваринних моделях гістамін відіграє важливу роль у збільшенні проникливості ендотелію судин, що передує імплантації, а використання Н1- і Н2-блокаторів у кролів пригнічує цей феномен. Група дослідників повідомила, що у мишей гістамін маткового походження взаємодіє з ембріональними Н2-рецепторами паракринних структур для ініціації процесу імплантації. Скоротливість матки зростала під впливом гістаміну у щурів та в маткових волокнах людини. Ефекти гістаміну були більш вираженими у тканині матки вагітних жінок, що припускає роль гістаміну в скоротливій активності у пологах. У плода гістамін викликає скорочення мускулатури пупкової вени та плацентарних хоріонічних вен. Гістамін також вивчався як регулятор легеневого судинного тонусу. Багато експериментальних ефектів гістаміну, ймовірно, залучають простагландіни і блокуються інгібіторами простагландин синтетази, так само як і блокаторами рецепторів гістаміну. У самців клітини, які продукують гістамін були виявлені в яєчках, гістамін стимулював скорочення капсули яєчка, але роль гістаміну в функції яєчок детально не визначалась. Гістамін, нанесений на хоріоалантоїдну оболонку курчат, не порушував розвиток ембріону. Також гістамін не підвищував частоти вроджених аномалій при введенні вагітним гризунам.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про вплив екзогенного гістаміну. Ендогенний гістамін є фізіологічним медіатором.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вплив екзогенного гістаміну. Ендогенний гістамін є фізіологічним медіатором.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 10.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2020 р.

Група/призначення:

Синтетичний опіоїдний анальгетик.

Альтернативні назви / синоніми: дроморан, леморан.

Діюча речовина: леворфанол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання леворфанолу в пологах, як очікується, призводить до пригнічення новонародженого, так само, як і при використанні інших наркотичних анальгетиків.

У мишей препарат порушує ембріональний розвиток при застосуванні дози, яка в 140 разів перевищує терапевтичну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей доза 25 мг/кг токсично впливала на розвиток. Ця доза призводила до смертності приблизно половини ембріонів. Призначення вагітним кролям внутрішньовенно дози 1,5-20 мг/кг продемонструвало проникнення до плаценти та пригнічення плода. Використання деворфанолу в пологах може спричиняти пригнічення дихання в новонароджених дітей також. У вагітних щурів препарат не продемонстрував тератогенності, однак, це дослідження проводилось для з’ясування того, чи леворфанол індукує толерантність до морфіну у потомства, тобто, це не стандартне тератологічне дослідження. Доза, яка у 140 разів перевищувала клінічну, призводила до зростання частоти вад центральної нервової системи та інших аномалій у мишей. Призначення препарату самцям щурів асоціювалось із затримкою розвитку та порушенням навичок плавання у потомства. Аналогічні ефекти характерні для інших опіоїдів. Оскільки ендогенні опіоїди відіграють роль в регуляції гонадотропін-вивільняючого гормону, подібні препарати порушуватимуть оваріальну циклічність. У самок щурів леворфанол знижував концентрацію норадреналіну і серотоніну, але не впливав на рівень лютеїнізуючого гормону. Невідомо, чи ці ефекти стосуються і людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про зв’язок леворфанолу з вродженими вадами розвитку. Одноразова пероральна доза 25 мг/кг була тератогенною для мишей, 50% ембріонів гинули.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання леворфанолу при лактації. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока. Більше того, препарат структурно подібний до морфіну, який проникає до грудного молока. Потенційні довготривалі наслідки для нейроповедінки та розвитку в немовлят на грудному вигодовуванні невідомі і потребують додаткових досліджень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 09.02.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2020 р.