ЗОЛПІДЕМ

Група/призначення:

Снодійний, седативний засіб. Не належить до бензодіазепінів, але взаємодіє з бензодіазепіновими рецепторами та має деякі властивості бензодіазепінів.

Покази: періодичне та транзиторне безсоння.

Альтернативні назви / синоніми:

Амбіен, івадал,  стілнокс, гіпноген, золсана.

Діюча речовина: золпідем.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча не повідомляється про вроджені вади при призначенні золпідему при вагітності, дані про використання у людини надто обмежені, щоб оцінити вплив препарату на плід. Більше того, відсутні дослідження, які б діагностували малі вади розвитку, а також великі вади з пізньою маніфестацією. Хоча тривале вживання  мамою седативних та снотворних препаратів асоціюється з неонатальним синдромом відміни, такі ознаки не спостерігали у немовляти віком 2 днів, мама якого протягом вагітності приймала високі дози золпідему.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати тератологічних досліджень наводяться в інструкції до препарату та групою японських дослідників. Не виявлено тератогенних ефектів у потомства щурів та кролів, лікованих при вагітності високими дозами золпідему, але при цьому спостерігали залежну від дози токсичність у плодів у вигляді затримки дозрівання (неповна осифікація черепа) при дозах в 25-125 разів вищих від рекомендованої для людини. Не викликала жодних наслідків доза, що в 5 разів перевищувала рекомендовану для людини. У кролів при дозі у 28 разів вищій за терапевтичну відмічали зростання частоти постімплантаційної загибелі плодів та неповну оссифікацію грудини у тих, що вижили на фоні материнської токсичності (зниження прибавки ваги). У кролів доза, в 7 раз вища за рекомендовану для людини, не викликала наслідків.

Пренатальне введення щурам золпідему не спричиняє нейроповедінкові наслідки у дорослих потомків як це спостерігається при застосуванні бензодіазепінів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про трансфер золпідему до плаценти на пізніх термінах вагітності.

У 2007 році повідомили про пологи у 30-річної жінки, яка зловживала золпідемом. У терміні 27 тижнів діагностували вагінальну кровотечу та черевний біль, що розцінили як  відшарування плаценти.  Жінка приймала 10-15 таблеток золпідему на ніч. Через 24 години після госпіталізації у жінки виникли ознаки, подібні до синдрому відміни (знервованість та занепокоєння). Вагітній призначили золпідем в дозі 15 мг/ніч і виписали додому на 7 день. У терміні 35 тижнів виявили багатовіддя, яке зникло до 37 тижня.

На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3,9 кг та оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Ні в матері, ні в немовляти не спостерігали ознак синдрому відміни протягом 48 годин до виписки. Концентрація золпідему в пуповині склала 41 нг/мл. У дорослих пік концентрації в плазмі після дози 5 та 10 мг становить 29-113 нг/мл (в середньому 59 нг/мл) та 58-272 нг/мл (в середньому 121 нг/мл), відповідно.

FDA не отримав жодного повідомлення про несприятливі ефекти у плодів або новонароджених від пренатального впливу золпідему в період його виходу на ринок з грудня 1992 року та до 1996 року.

Когортне дослідження 1998 року використало базу рецептів, виписаних лікарями загальної практики в Англії більш, ніж на 1 з 34 нових препаратів. Інформація отримана шляхом анкетування лікарів через місяць після пологів. Вважається, що у 831 випадку (78%) один з препаратів приймали в І триметрі. Вроджені вади виявили у 14 (2,5%) одноплідних вагітностей серед 557 новонароджених (10 пар близнюків). Крім того, 2 вроджені вади виявили у абортованих плодів. Золпідем приймали в І триместрі при 18 вагітностях з наступними результатами: 2 спонтанні аборти, 6 медичних абортів, 11 нормальних новонароджених (1 двійня). Хоча не було виявлено вроджених вад, дослідження не включало діагностику малих аномалій, також невідомо про великі вади, які пізно діагностуються, оскільки період опитування був обмеженим.

Повідомляється про новонародженого з наступними вродженими вадами, мама якого приймала золпідем в комбінації з флувоксаміном (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та мепробаматом (транквілізатор) протягом перших 5 тижнів вагітності: гідроцефалією, правобічною діафрагмальною килою, агенезією мозолистого тіла.  Інше немовля народилось з гідроцефалією та менінгомієлоцеле, мама котрого приймала золпідем в дозі 100 мг/день на першому місяці вагітності та 700-800 мг/день на другому місяці. Ці повідомлення не встановлюють причинно-наслідкового зв’язку.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) ідентифікував 61 жінку, яка приймала золпідем в І триместрі. Ці матері входили до групи з 1944 жінок, які приймали в І триместрі снодійні препарати – агоністи рецепторів бензодіазепіну (як бензодіазепіни, так і препарати не бензодіазепінової групи) і народили 1979 дітей.   Дослідження вивчало дію препаратів в цілому без деталізації, зокрема, для золпідему. Наступне дослідження з використанням цих даних повідомило про 1341 новонароджених від 1318 матерів, які приймали золпідем (N=603), зопіклон (N=692) або залеплон (N=32) – снодійні засоби. 25 немовлят зазнали впливу 2 з цих препаратів. При оцінці результатів для 3 препаратів не виявлено зростання частоти вроджених вад. Жінки, які приймали ці препарати, частіше палили тютюн, приймали бензодіазепіни, антипсихотичні препарати, наркотичні анальгетики, антидепресанти, антиконвульсанти та інші препарати, а також не приймали мультивітамінів чи фолієвої кислоти. Автори повідомили про підвищений відносний ризик виникнення вад шлунково-кишкового тракту інших, ніж атрезія та стеноз (5,06, 95% ДІ 1,38-13,0) спираючись на 4 випадки, 2 з яких пов’язані з прийомом тільки золпідему або в комбінації з флупентиксолом (нейролептик). Ще одне оновлення вищезгаданого реєстру з використанням бази виписаних рецептів не виявило підвищеного ризику вроджених вад у 483 немовлят з передбачуваним вживанням в І триместрі та 990 – в ІІ-ІІІ триместрах. Відсутні дані стосовно золпідему окремо.

В іншому дослідженні не виявили вроджених вад у 17 немовлят, які зазнали впливу золпідему в І триместрі. Більшість з цих немовлят також зазнала впливу інших психотропних препаратів.

Когортне популяційне дослідження з використанням бази страхування не виявило різниці в частоті гідроцефалії, аненцефалії, мікроцефалії, менінгомієлоцеле, енцефалоцеле, розщілини хребта у групі 2497 народжених живими, матері яких при вагітності приймали золпідем (535 в І триместрі), при порівнянні з 12485 немовлятами без впливу медикаментів при вагітності.

Проспективне дослідження порівняло 45 новонароджених, які зазнали впливу золпідему при вагітності, з 45 немовлятами без такого впливу. Це було частиною більшого дослідження по вивченню фармакокінетики психотропних препаратів при вагітності. Матері в основній та контрольній групах також приймали інші психотропні препарати, деякі палили, зловживали алкоголем. Всі заперечували прийом заборонених препаратів. У жінок в групі золпідему виявили вищі показники при опитуванні за Беком щодо депресії (Beck Depression Inventory) протягом вагітності в порівнянні з контрольною групою. Частота низької ваги в основній та контрольній групі становила 15,6% та 4,4% відповідно, передчасних пологів 26,7 та 13,3%, відповідно, що не було статистично значимим.

Ретроспективне популяційне дослідження, проведене на Тайвані, використало страхову базу та інформацію про виписані рецепти для з’ясування впливу золпідему на результати вагітностей. Охоплено 100% матерів, які отримали рецепт. Порівнювали 2497 народжених живими, чиї матері приймали золпідем протягом більше, ніж 30 днів під час вагітності з 12485 дітьми, чиї матері не приймали цей препарат. Співвідношення шансів для низької ваги становило: при народженні (1,39, 95% ДІ 1,17-1,64), передчасних пологів (1,49, 95% ДІ 1,28-1,74), малості для гестаційного віку (1,34, 95% ДІ 1,20-1,49), кесаревого розтину (1,74, 95% ДІ 1,59-1,90). Проводилась корекція на материнські фактори: вік, рівень освіти, анемію, прееклампсію/еклампсію, гестаційну гіпертензію. Однак, не було адекватної корекції на вживання інших психотропних препаратів, алкоголю, тютюну, наркотичних речовин, психічних захворювань матері.

Досвід застосування інших снодійних та седативних препаратів свідчить про можливе виникнення у новонародженого ознак синдрому відміни. Щодо золпідему, на даний час такі факти відсутні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Спираючись на інформацію, отриману від 5 жінок в період лактації, в грудному молоці виявляється менше, ніж 0,02% призначеної матері дози зі співвідношенням молоко:плазма 0,13. Золпідем можна було виявити тільки у зразках молока, отриманих через 3 години після одноразової пероральної дози. При одноразовій  материнській дозі в 20 мг, дитина отримає 4 мкг (біля 2 мкг/кг). На противагу цьому, еквівалентна доросла доза при цьому дослідженні становила 300 мкг/кг або в 150 разів вище за скореговану на вагу.

Виходячи з таких результатів, американська академія педіатрії класифікує золпідем як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інструкція до препарату зазначає, що золпідем в дозі 100 мг/кг при введенні самкам щурів викликає нерегулярність циклів та подовження прекоїтального інтервалу. Однак, не виявлено зменшення народжуваності. Дані про вплив на фертильність у людини відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.02.2016 р.