ЗИДОВУДИН

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B,  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами; лікування ВІЛ-позитивнх вагітних жінок та новонароджених немовлят.

Альтернативні назви / синоніми: азидотимідин, ретровір.

Діюча речовина: зидовудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежені при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні зидовудину в ранніх термінах вагітності, крім можливого зростання частоти вроджених вад серця.  Рекомендується призначати зидовудин ВІЛ-позитивним жінкам з 14 тижня вагітності для профілактики перинатальної трансмісії до новонародженого, якщо не використовуються інші високоактивні антиретровірусні препарати. Наслідком такого лікування може бути анемія у немовлят. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу препарату пренатально, але це не доведено. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Зидовудин не призначається в комбінації із ставудином через можливість антагонізму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів зидовудин проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності, а концентрація препарату в плаценті та плоді перевищувала материнську через 4-6 годин після введення. При введенні вагітним щурам та кролям дози, яка в 30 разів перевищує рекомендовану для людини, не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку, проте відмітили зростання постнатальної смертності з невідомих причин. Зменшення постнатального виживання виявляли при введенні зидовудину на 10 день гестації у щурів. Іншій групі дослідників не вдалося повторити цей результат, проте вони виявили зростання резорбції у щурів при введенні дози 150 мг/кг/день та зменшення ваги плодів у кролів при дозі 500 мг/кг/день. Концентрація препарату у самок при цих дослідженнях становила 234 та 150 у щурів та кролів відповідно від концентрації у людини при лікуванні.

Група дослідників повідомила, що материнська та плодова токсичність зидовудину у мишей може бути компенсована супутнім призначенням еритропоетину, вітаміну Е, інтерлейкіну-3.

Невелике дослідження у вагітних мавп (N=9), лікованих при вагітності зидовудином, не виявило токсичності при дозі 1,5 мг/кг кожні 4 години.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Клінічні дослідження підтвердили, що зидовудин проникає через плаценту в ІІІ триместрі. Введений матері зидовудин виявляється у печінці та м’язах плоду, але не у нервовій тканині. Трансфер через плаценту в ІІІ триместрі більш детально вивчали у 7 ВІЛ-інфікованих жінок. Фармакокінетичні параметри були однаковими як у вагітних, так і невагітних жінок. Концентрація в пуповинній крові варіювала у немовлят, але була на рівні материнської. Період напіврозпаду у новонароджених був довшим, від 6 до 25 годин.

У 1994 році повідомили наступні результати 104 вагітностей з вживанням зидовудину: 8 самовільних переривань, 8 медичних абортів, 8 вроджених вад (4 жінки вживали препарат в І триместрі, 4 – в ІІ-ІІІ триместрах). Ці вади не асоціюються з препаратом: множинні малі аномалії (низько розміщені вуха, ретрогнатія, гірсутизм, трикутне обличчя, голубі склери, сакральна ямка); множинні малі аномалії (не уточнюються); полідактилія кистей, розщілина губи та піднебіння; фетальний алкогольний синдром; дефект міжпередсердної перетинки асимптоматичний з деформацією грудної клітини; альбінізм з вродженим птозом, затримкою росту, маловіддям і нормальним каріотипом.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо зидовудину, то  він приймався в 9735 випадках, з них 3167 в І триместрі, 6568 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 264 вроджені вади (97 з впливом препарату в І триместрі, 167 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Також повідомляється про нормальні результати вагітностей з вживанням зидовудину протягом всієї або частини вагітності. Описано випадок глибокої анемії у немовляти, яке зазнало пренатального впливу зидовудину як побічний ефект впливу на кістковий мозок. Матері в цих випадках  були ВІЛ-позитивними кілька років до вагітності, немовлята були ВІЛ-негативними при обстеженні у віці від 6 до 32 місяців життя. Однак, вертикальна трансмісія продемонстрована незважаючи на лікування зидовудином. Є повідомлення про материнську та плодову анемію як потенційне ускладнення терапії. Так, одне з них інформує про 43 вагітних, лікованих зидовудином у 17 установах. 12 жінок отримували лікування в І триместрі, в цій групі вроджені вади не виявляли. Виявлено 3 вроджені вади у  загальній групі. В деяких новонароджених була анемія, ймовірно, пов’язана з недоношеністю. В двох новонароджених виявлена внутрішньоутробна затримка розвитку.

Дані французького перинатального проспективного когортного дослідження за 2010 рік продемонстрували статистично значиме зростання частоти вроджених вад серця серед немовлят, які зазнали впливу зидовудину в І триместрі. Серед 74 дітей з вродженими вадами серця найчастішими вадами були дефект міжшлуночкової перетинки (N=43), дефект міжпередсердної перетинки (N=13),  персистуюча артеріальна протока (N=9).

Інші дослідники також повідомляють про можливу асоціацію між зидовудином та вродженими вадами серця.

Згідно з найновішими даними, виявлено 49 випадків дефекту міжшлуночкової перетинки за допомогою ехокардіоскопії. Ці дефекти незначні, самостійно закриваються. У французькому дослідженні повідомлення про вроджені вади надходили від педіатрів, а не кардіологів, тому частота може бути завищена.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 2 новонароджених, які зазнали впливу зидовудину, вроджені вади не виявлені.

Дані нью-йоркської Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) використали в публікації 2000 року, яка з’ясовувала наявність асоціації між пренатальним вживанням зидовудину та вродженими вадами розвитку. Було охоплено 1932 народжених живими дітей від ВІЛ-інфікованих жінок за період 1993-1996 років в штаті Нью-Йорк, 29,5% яких приймали зидовудин.  Частота вроджених вад становила 2,76 (95% ДІ 2,36-3,17) при порівнянні із загальною популяцією цього штату. При порівнянні групи зидовудину з контрольною, де не вживались медикаменти, частота вроджених вад склала 1,20 (95% ДІ 0,58-2,51) в І триместрі, 1,47 (95% ДІ 0,85-2,55) в ІІ триместрі та 1,84 (95% ДІ 1,04-3,25) в ІІІ триместрі. В групі зидовудину виявили підвищення частоти дефектів нервової трубки (7,98, 95% ДІ 1,56-37,46) виходячи з 4 випадків, проте такі дані потребують підтвердження.

Роль зидовудину в профілактиці вертикальної трансмісії ВІЛ була окреслена в лютому 1994 року, коли дослідження, фінансоване американським національним інститутом здоров’я щодо ефективності такого попередження було призупинено, оскільки проміжний аналіз показав суттєві переваги такого лікування для новонароджених. У ВІЛ-інфікованих жінок в багаторівневому дослідженні концентрація CD4 клітин¹ перевищувала 200/мл на початку. Вертикальну трансмісію зменшено на 2/3 і не виявлено несприятливих ефектів для плоду, крім незначного зниження рівня гемоглобіну. Це дослідження включало жінок в терміні 14–34 тижнів вагітності, які почали приймати зидовудин в різні періоди вагітності.  До пологів зидовудин призначили в дозі 100 мг 5 разів на день з додатковим внутрішньовенним введенням  в пологах в дозі 2 мг/кг в першу годину, потім 1 мг/кг/годину до народження дитини та постнатально немовляті в дозі 2 мг/кг перорально кожні 6 годин до 6 тижнів.  Початковий аналіз показав ефективність зидовудину у вагітних з відносно високим числом CD4–клітин. Наступні дослідження та аналіз попередніх даних показали, що вірусне навантаження в пологах значно знижується у жінок, яких лікують зидовудином, і це може бути ключовим у визначенні ризику вертикальної трансмісії. В одному з досліджень виявили, що кількість копій ВІЛ-1 РНК тісно корелює з ризиком трансмісії.

Докладні рекомендації щодо застосування зидовудину для зниження перинатальної передачі ВІЛ-інфекції розроблені американською суспільною службою охорони здоров’я (US Public Health Service) та британською  ВІЛ-асоціацією (British HIV Association).

Окреме менше дослідження продемонструвало аналогічну ефективність зидовудину при вагітності у жінок з найнижчим числом CD4 клітин.

У Таїланді вивчали проведення дешевшого короткого курсу лікування з 36 тижня і повідомили про ефективність в зниженні передачі ВІЛ-1.

Хоча окремі дані з експериментів на мишах припускають зростання частоти пухлин у потомства від пренатального лікування зидовудином, експерти американського національного інституту здоров’я не вважають цей теоретичний ризик достатнім, щоб не призначати зидовудин.

Лікування ВІЛ також включає режим ВААРТ (HAART) – комбінація 3 і більше різних препаратів (два нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та інгібітори протеази², два  нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази³, або інші комбінації).

Одне з досліджень порівнювало несприятливі результати вагітностей серед ВІЛ-інфікованих жінок (N=516), які отримували або ВААРТ (N=192) або допологово зидовудин (N=324). Виявлено зростання частоти несприятливих наслідків, передчасних пологів, низької ваги новонароджених в групі ВААРТ.

Існує стурбованість щодо можливої мітохондріальної токсичності зидовудину з негативним впливом на розвиток плода, зокрема, функцію серцево-судинної системи.  Французькі дослідники виявили можливу мітохондріальну дисфункцію у 12 дітей з 2644 лікованих зидовудином та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Всі 12 дітей мали неврологічну симптоматику, 3 з них померли. Коментатори зазначили, що описи захворювань справді подібні до мітохондріальної дисфункції. Повідомлення про безпечність пренатально вживаного зидовудину є обнадійливими, але не настільки вивченими, щоб виключити рідкісні несприятливі наслідки. Дослідження 2012 року дійшло висновку, що якщо і існує ризик розвитку мітохондріальної дисфункції, то він становить менше 5%. Цей ризик не є великим порівняно зі значним зниженням перинатальної трансмісії ВІЛ завдяки зидовудину.

Інше французьке дослідження повідомляє про зростання ризику фебрильних судом внаслідок пренатального вживання нуклеозидних аналогів, а в більш ніж 50% випадків  це був зидовудин. Це дослідження не було спрямоване на визначення ризику таких судом. Вважається, що частота судом не перевищує цей показник в загальній популяції.

Одне з досліджень охопило близько 200 дітей для вивчення довготривалих наслідків пренатального лікування зидовудином. Середній вік дітей становив 4,2 роки (від 3,2 до 5,6). В порівнянні з контрольною групою не виявлено суттєвої різниці в функції лімфоцитів, вазі, рості, окружності голови. Не спостерігали випадків смерті від злоякісних утворень. В 2 дітей виявили незрозумілі незначні офтальмологічні порушення, які на момент виходу повідомлення у 1999 році ще не були уточнені.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що  при вагітності необхідно продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і незалежно від попередніх препаратів зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурів зидовудин проникає в молоко. У людини концентрація препарату в молоці була низькою та нижче межі визначення у немовлят на грудному вигодовуванні. В одному з повідомлень за результатами спостереження за 2 матерями, співвідношення молоко:плазма виявлено на рівні 1,0. ВІЛ виявляється в грудному молоці уражених жінок і вважається, що грудне вигодовування спричиняє деякі випадки педіатричної інфекції.

Дослідження 2004 року повідомило, що жінки, які приймали зидовудин протягом 7 днів після пологів, мали нижчу концентрацію РНК ВІЛ-1 в молоці на 8 день лактації. Однак було виявлено, що концентрація вірусів в молоці швидко зростає в період між 8 та 45 днями лактації і тимчасово підвищується у жінок, яких лікують зидовудином. Після 45 дня не спостерігали різниці у вірусному навантаженні лікованих і нелікованих жінок, тому що тривале застосування монотерапії зидовудином асоціюється з  виникненням стійких штамів ВІЛ і не рекомендовано при лактації вживати тільки зидовудин. Наступні дослідження вивили стійкі штами ВІЛ при використанні альтернативних препаратів.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Зидовудин проникає в сперму. Визначали співвідношення концентрації зидовудину сперма:сироватка у 6 чоловіків, які приймали препарат в дозі 200 мг кожні 4-6 годин, яке становило від 1,3 до 20. Поширення ВІЛ-інфекції у чоловіків асоціювалось із зменшенням концентрації сперми та збільшенні кількості аномальної морфології сперматозоїдів. Ці зміни зменшуються на фоні лікування зидовудином. Присутність ВІЛ у секреті шийки матки та піхви суттєво не змінюється при призначенні зидовудину. При введенні самцям щурів зидовудину в дозі до 450 мг/кг/день не порушувало фертильності та не викликало аномалій у потомства.

 Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.10.2015 р.