ВІНКРИСТИН

Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Вінкристин – це алкалоїд барвінка рожевого (Vinca rosea), належить до цитотоксичних протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Блокує поділ клітин на стадії метафази. Протипухлинна дія обумовлена зв’язуванням з мікротрубочками і гальмуванням утворення мітотичних веретен, у високих дозах селективно пригнічує синтез ДНК та РНК в клітинах пухлини шляхом гальмування фермента РНК-полімерази.

Альтернативні назви / синоніми: онковін.

Діюча речовина: вінкристин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат є ембріоцидним та тератогенним у мишей, хом’яків, мавп при нетоксичних для матері дозах. Використання вінкристину (завжди в комбінації з іншими препаратами) описано при, принаймні, 36 вагітностях (1 двійня), при 9 з них – в І триместрі. При деяких з цих вагітностей спостерігали токсичність, проте зв’язок з вінкристином невідомий.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вінкристин асоціюється з несприятливим впливом на розвиток у хомяків, мишей, щурів, кролів. Вроджені вади розвитку у цих видів тварин включали вади центральної нервової системи, очей, скелету. Тератогенні ефекти вінкристину вивчали у мавп, в одному з таких експериментів виявили енцефалоцеле, в іншому – синдактилію.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Жінка з хворобою Ходжкіна (лімфогранулематоз) на початку І триместру (3 тижні після останньої менструації) отримувала вінкристин, вінбластин, прокарбазин, а на 37 тижні народила хлопчика вагою 1900 грам. Дитина померла внаслідок неонатального дистрес-синдрому. На аутопсії виявили малий дефект міжпередсердної перетинки (типу ostium secundum).

Інша пацієнтка з хворобою Ходжкіна лікувалась вінкристином, мехлоретаміном, прокарбазином в І триместрі і вирішила перервати вагітність. У плода виявили ваду нирок (значно зменшені та неправильно розміщені).

Несприятливі результати внаслідок впливу вінкристину включають панцитопенію у новонародженого хлопчика вагою 1000 грам, який зазнав впливу 6 різних антинеопластичних препаратів в ІІІ триместрі та транзиторну важку гіпоплазію кісткового мозку в іншого немовляти, що, найбільш ймовірно, була спричинена меркаптопурином.  Повідомляється про внутрішньоутробну загибель плода жіночої статі вагою 1200 грам через 36 годин після прийому мамою вінкристину, доксорубіцину, преднізону з приводу дифузної недиференційованої Т-клітинної лімфоми, діагностованої на 31 тижні вагітності. На аутопсії виявлено тільки мацерацію.

В іншому випадку 34-річну жінку з гострим лімфобластним лейкозом лікували кількома антинеопластичними препаратами з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Вінкристин приймався 4 рази з 22-го до 25-го тижнів. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,ХХ, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Вінкристин (V) в комбінації з доксорубіцином (D), епірубіцином (E) та/або метотрексатом (M) призначали двом жінкам в середній дозі 2 мг/м² з наступними результатами: самовільний викидень (вплив VEM на 6 тижні вагітності) та народжена живою дитина (вплив VD в ІІ триместрі).

Дані одного рев’ю свідчать, що  40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, деяких дітей моніторували в період від кількох тижнів до 7 років і всі вони розвивались нормально.

Повідомляється про 436 осіб, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1958-1978 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина) з довгостроковим періодом виживання, 132 (30%) з яких отримували вінкристин  у складі комплексної хіміотерапії. Середня тривалість хіміотерапії становила 4 місяці, середній інтервал між завершенням лікування та вагітністю – 2,7 років. В 45 жінок запліднення відбулося через рік по завершенню терапії (препарати не уточнюються) з наступними результатами вагітностей: 31 народжена живою дитина, 1 мертвонароджена дитина з аненцефалією, 7 самовільних викиднів, 6 медичних абортів. З 132 жінок, лікованих вінкристином, 37 (28%) народили, принаймні, одну живу дитину (в дужках середня/максимальна доза вінкристину в мг) (7,4/17,0), 8 (6%) не народжували живих дітей (7,1/22,0), 4 (3%) не змогли завагітніти (7,3/18,0), 83 (63%) не намагалися завагітніти (11,3/46,0). Середній вік жінок на момент закінчення лікування в 4 групах був наступним: 24,9, 24,4, 24,4 та 31,5 років, відповідно. В загальній групі – 368 вагітностей – виявлено наступні вроджені вади розвитку: 2 випадки аненцефалії та по одному випадку наступних вад: розщілину хребта, тетраду Фалло, клишоногість, колапс легені, пупкову килу, десквамативний фіброзуючий альвеоліт, асимптоматичний серцевий шум, розумову відсталість. В однієї дитини відзначали тахікардію та нормальний розвиток після лікування. Також повідомляється про випадок раптової смерті дівчинки на 4 тижні життя. Ці результати статистично подібні до отримуваних в загальній популяції.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини.

При введенні вінкристину в грудну залозу козам виникало залежне від дози транзиторне (кілька днів) пригнічення продукції молока. У молоці в цей період виявляли зниження рівня калію та лактози.

Через потенційну токсичність вінкристин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування вінкристином в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами призводить до дисфункції яєчників в деяких пацієнток. Вплив на фертильність зростає з віком та дозою антинеопластичних препаратів.

Антинеопластична хіміотерапія, яка включає вінкристин порушує фертильність у чоловіків. Одне дослідження у щурів припустило, що цитотоксичні ефекти препарату призводять до порушення функції придатків та дозрівання сперми. У самців мишей спостерігали зменшення ваги яєчок, кількості сперматозоїдів, порушення нормальної морфології сперматозоїдів і фертильності при певних дозах та домінантної летальності. Інше дослідження в самців мишей продемонструвало ураження хромосом сперматогоніїв. Хоча автори стверджують, що в результаті сперматозоїди мали вищу частоту хромосомних аномалій, ця знахідка не є статистично значимою. У самців щурів несприятливий вплив на фертильність від комбінованої хіміотерапії, яка включала вінкристин, самостійно зникав через 9 тижнів після лікування.

Відсутні клінічні повідомлення про використання вінкристину самостійно (без інших антинеопластичних препаратів), таким чином клінічні дані не враховують специфічних ефектів цього препарату. Однак, відомо, що комбінована хіміотерапія викликає азооспермію через деякий час після лікування. Сперматогенез може не відновитись до норми, тому рекомендується чоловікам перед хіміотерапією відбирати сперму для зберігання. Довготривале спостереження за 92 чоловіками з хворобою Ходжкіна, лікованих 6 та більше циклами комбінованої хіміотерапії, включно з вінкристином у всіх виявило азооспермію та певний ступінь атрофії яєчок. Через 1-17 років після хіміотерапії (в середньому 6 років) концентрація фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів була підвищеною відносно рівня, визначеного до лікування,  але рівень тестостерону в сироватці не був статистично значимо зміненим.

Інші повідомлення інформують, що наявність інших алкілуючих препаратів, а не вінкристину, в складі комбінованої хіміотерапії є відповідальними за наступний після лікування ризик виникнення неплідності. Однак, один багатовимірний аналіз ризику азооспермії у дорослих, які вижили після лікування раку в дитячому віці, виявив статистично значиму асоціацію з впливом вінкристину. Автори зазначають можливість виникнення такого наслідку тільки в результаті лікування в дитячому віці.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.04.2017 р.