ВАЛСАРТАН

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: діован.

Діюча речовина: валсартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини ;ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування в І триместрі не припускає підвищеного ризику великих вроджених вад розвитку. Антигіпертензивний механізм дії валсартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, валсартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу валсартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних мишей, щурів, кролів. При використанні пероральних доз, які перевищували максимальну рекомендовану для людини в 9, 18 та 0,5 разів, відповідно, не спостерігали тератогенних ефектів. Найвищі дози у щурів призводили до материнської токсичності (зменшення ваги тіла та споживання їжі). Призначення цих доз в період органогенезу або на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводило до істотного зменшення ваги плодів, ваги новонароджених, виживання дитинчат, незначної затримки розвитку. У кролів токсичні для матері дози (0,25 та 0,5 від максимальної рекомендованої для людини) спричиняли резорбцію плодів, втрату плодів, аборти, низьку вагу плодів та материнську смертність. Доза, яка не викликали наслідків у мишей, щурів та кролів була 9-кратною, 6-кратною та 0,1 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно.

При пероральних дозах, в 6 разів вищих від максимально рекомендованих для людини, не спостерігали порушень репродуктивної поведінки у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи валсартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага такий трансфер припускає.

Повідомлення 2001 року описує результат вагітності 40-річної жінки з добре контрольованою артеріальною гіпертензією та контрольованим дієтою діабетом ІІ типу, яка приймала валсартан (80 мг/день) та атенолол (бета-адреноблокатор, 75 мг/день) до звернення на 24 тижні. При ультразвуковому дослідженні діагностовано агідрамніон (повну відсутність навколоплідних вод), найбільш ймовірно, внаслідок впливу валсартану, але розвиток плода відповідав гестаційному віку. Валсартан відмінили, а терапія атенололом продовжувалась в попередній дозі. За два тижні кількість амніотичної рідини нормалізувалась. Артеріальний тиск та діабет адекватно контролювались, не було ознак токсемії. На 31 тижні діагностовано внутрішньоутробну загибель плода. На автопсії виявлено гіпоплазію легень (вага 18 грам при очікуваних 44 грамах), великі нирки (31 грам при очікуваних 18 грамах). Розмір плаценти був менший за 10-й перцентиль (148 грам проти 311 очікуваних). Інших аномалій не виявлено. Як вважають, дуже малий розмір плаценти первинно спричинений атенололом, а валсартан погіршив цей процес. Смерть плода жіночої статі наступила, ймовірно, внаслідок хронічної плацентарної недостатності, індукованої комбінацією валсартану та атенололу.

Три інші повідомлення описують наслідки впливу валсартану на результати 6  вагітностей. У 2001 році три жінки приймали валсартан (80 мг/день) з приводу гіпертензії в період запліднення. Терапію відмінили на 7, 10 та 18 тижнях вагітності, відповідно. Не відзначали вроджених вад розвитку або ознак дисфункції нирок в немовлят, які народились на 38 та 32 тижнях, відповідно. Однак, затримка розвитку, пояснена гіпертензією, відзначалась в одного немовляти. Також у 2001 році дві жінки приймали валсартан (в однієї був діабет ІІ типу, одна в дозі 80 мг/день, друга невідому дозу) в комбінації з гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик) протягом вагітності. На 24 та 28 тижнях, відповідно, діагностували агідрамніон. Хоча ситуація з кількістю навколоплодових вод після відміни валсартану виправилась, вагітності перервали. Обидва плоди мали деформації стоп та обличчя, гіпоплазію кісток черепа з широкими черепними швами, великі нирки з аномаліями при мікроскопії. В жодного з плодів не виявляли гіпоплазії легенів.

У 2004 році діагностували агідрамніон у жінки на 20 тижні вагітності. Вона приймала валсартан з приводу гіпертензії. Терапію припинили, кількість навколо плодових вод повністю нормалізувалась до 23,5 тижня вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою  3050 грам та нормальним розвитком у віці 6-ти місяців.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Рев’ю 2005 року описує вагітність, ускладнену хронічною гіпертонією, яку лікували валсартаном (80 мг/день), гідрохлортіазидом (12,5 мг/день), празозином (10 мг/день, селективний альфа-1-адреноблокатор), метилдопою (750 мг/день, антиадренергічний засіб). Агідрамніон діагностували на 24 тижні, як і гіперехогенність обох нирок. Через тиждень відмінили валсартан та гідрохлортіазид. До 31 тижня об’єм навколоплідних вод нормалізувався. На 38 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 3060 грам та оцінкою за шкалою Апгар 6 та 7 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти відзначали помірну гіпоплазію кісток черепа (широкі черепні шви), деформацію кінцівок (помірну варусну стопи справа), збільшені гіперехогенні нирки зі зменшеною перфузією крові. Артеріальний тиск в дитини був нормальним, перша сеча з’явилась через 6 годин. У віці 30 місяців фізично дитина розвивалась нормально, але відзначали помірну хронічну ниркову недостатність (креатинін 1,1-1,4).

Інше повідомлення 2005 року інформує про 40-річну жінку, яка протягом вагітності приймала щоденно 4 препарати з приводу гіпертензії: валсартан (8 мг), гідрохлортіазид (0,15 мг), лекардініпін (20 мг, блокатор кальцієвих каналів (?), клонідин (0,15 мг, агоніст імідазолінових рецепторів). На 36 тижні діагностували олігогідрамніон, народилась дівчинка вагою 2680 грам у вагінальних пологах. У немовляти спостерігали обличчя Поттер, гіпокальварію, деформацію кінцівок (двобічна вальгусна, фіксована внутрішня ротація правої кисті). Невдовзі після народження у дитини розвинувся респіраторний дистрес, гостра ниркова недостатність (гіперехогенні никри з відсутністю кортико-медулярної диференціації) та важка гіпотензія. Однак, немовля вижило і мало нормальну функцію нирок у віці 8 місяців та суттєвий розвиток кісток черепа.

Рев’ю 2007 року проаналізувало 64 опубліковані випадки вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину, 42,2% з яких з несприятливими наслідками. Тривалість впливу цих препаратів була довшою у випадках несприятливих в порівнянні з тими, які закінчились народженням здорових дітей: 26,3 ± 10,5 проти 17,3 ± 11,6 тижнів.

Аналіз 20 вагітностей з маловіддям внаслідок впливу блокаторів рецепторів ангіотензину продемонстрував несприятливі кінцеві результати щодо функції нирок новонароджених, навіть у випадку відміни терапії. З 20 вагітностей 10 дітей народились живими, 8 перервано, 2 плоди завмерли. Маловіддя зникло в 4 випадках народження живих дітей. Тільки в однієї дитини функція нирок була нормальною у віці 2 років. Жінки приймали наступні препарати: кандесартан (N=6), олмесартан (N=2), валсартан (N=10), лозартан (N=2).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання валсартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Премаркетингові дослідження повідомляють про імпотенцію в деяких лікованих чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.