ТОЛБУТАМІД

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини першого покоління.

Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) без судинних ускладнень при неефективності дієтотерапії.

Альтернативні назви / синоніми: оріназа.

Діюча речовина: толбутамід.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча толбутамід не асоціюється із структурними аномаліями, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та в матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо толбутамід використовується при вагітності, то його слід замінити інсуліном для зменшення ймовірності пролонгованої гіпотонії у новонародженого  як мінімум за 4 дні до пологів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступне рев’ю 4 досліджень (Shepard), які повідомляли про тератогенність у мишей та щурів, але не у кролів. Дослідження з використання ранніх (сомітів) ембріонів мишей в культурі цілих ембріонів продемонструвало виникнення мальформацій та затримки розвитку на фоні концентрації толбутаміду, аналогічній терапевтичному рівню у людини. Ці дефекти не були наслідком гіпоглікемії. При використанні в подібних умовах концентрації препарату в 2 або 4 рази вищої від терапевтичної, дослідники дійшли висновку про прямий ембріотоксичний вплив толбутаміду на ембріони щурів. Дефекти, які спостерігалися у гризунів, були вадами очей та центральної нервової системи.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Не рекомендується призначати толбутамід при вагітності, оскільки він може не забезпечити адекватного контролю гіперглікемії у жінок, для яких дієти недостатньо. Крім того препарат швидко проникає через плаценту на пізніх термінах, має високий рівень зв’язування з білками плазми і, ймовірно, порушує метаболізм карбогідрату у плода та новонародженого. У випадку лікування за 48 і менше годин до пологів може спричиняти тромбоцитоперію та тривалу симптоматичну гіпоглікемію у немовлят, особливо  недоношених.

У випадку призначення перед пологами препарат проникає через плаценту. Рівень в сироватці новонароджених перевищує відповідний показник у матері. В однієї дитини, чия мама приймала 500 мг/день, рівень в сироватці через 27 годин становив 7,2 мг/дл (у матері – 2,7 мг/дл).

Повідомлення 1994 року описало плацентарний трансфер 4 пероральних гіпоглікемічних препаратів in vitro з використанням моделі котиледону* плаценти людини. Як і очікувалось, молекулярна вага була основним фактором трансферу, а також  константа дисоціації (рКа), жиророзчинність. Через три години виявлено наступний відсоток плацентарного трансферу для 4 препаратів: толбутамід – 21,5%, хлорпропамід – 11,0%, гліпізид – 6,6%, глібурид – 3,9%.

Хоча толбутамід є тератогенним у тварин кілька досліджень не виявило підвищення частоти вроджених вад, не пов’язане з цукровим діабетом. В 4 дітей з вродженими вадами на фоні пренатального впливу толбутаміду зв’язок з препаратом не до кінця ясний (правобічний преаурикулярний шкірний виріст, додатковий правий великий палець, тромбоцитопенія (19000/мм³ на 4 день життя);  аномалії кистей та стоп, синдактилія пальців кистей та стоп, дефект зовнішнього вуха, атрезія зовнішнього слухового проходу, аномалії кишково-шлункового тракту, серця, нирок; затримка розвитку; виражена клишоногість, відсутність пальців стопи зліва). Як вважають, неонатальна тромбоцитопенія тривалістю 2 тижні була викликана толбутамідом.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 4 новонароджених, які зазнали впливу толбутаміду в І триместрі. Зареєстровано 1 (25%) велику вроджену ваду розвитку при жодній очікуваній. Не виявлено вад в 6 інших категоріях цього дослідження (вроджена вада серця, полідактилія, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія).

Повідомлення 1991 року описало результати вагітностей 21 жінки з інсуліннезалежним діабетом, лікованої пероральними гіпоглікемічними препаратами (17 сульфонілсечовини, 3 бігуаніди, 1 невідомий) в І триместрі. Тривалість терапії коливалась в межах 3-28 тижнів, але всіх жінок перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. Контрольну групу становили 40 жінок з інсуліннезалежним діабетом. В 11 (52%) немовлят основної групи діагностували великі або малі вроджені вади розвитку в порівнянні з 6 випадками (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що зустрічається, але не дуже часто при діабетичній ембріопатії. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами, в жодному з цих випадків не приймався толбутамід. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі.

У 1998 році повідомили про випадок тривалої гіпоглікемії у недоношеного новонародженого, чия мама отримувала толбутамід з приводу гестаційного діабету, починаючи з 23 тижня і до пологів. Параметри хлопчика при народженні наступні: вага 3200 грам, ріст 49 см. Гіпоглікемію діагностували через годину після народження і призначили внутрішньовенне введення 20% глюкози в перші 3 дні життя. Також перші 9 днів дитина отримувала підшкірно октреотид. Концентрація толбутаміду в сироватці знизилась з 38 мкг/мл (140,6 мікро-мол/л) у віці 3 годин життя до 2 мкг/мл (7,4 мікро-мол/л) через 90 годин. Зниження концентрації в сироватці продемонструвало нульову кінетику з початковим періодом напіввиведення 46 годин, який знизився до 6 годин. Зміни в елімінації толбутаміду припускають незрілість печінкової елімінації в перші 2 дні життя новонародженого. Психомоторний розвиток дитини був нормальним, без судом та нормальним рівнем глюкози у віці 3 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Толбутамід проникає до грудного молока. Після тривалого вживання пероральної дози 500 мг двічі на день рівень в грудному молоці двох пацієнток становив 3 та 18 мкг/мл через 4 години після прийому. Співвідношення молоко : плазма становило 0,09 та 0,40, відповідно. Вплив таких доз на немовля невідомий, але потенційним наслідком є гіпоглікемія.

Американська академія педіатрії, відзначаючи можливість виникнення жовтяниці у новонароджених на грудному вигодовуванні, класифікує толбутамід як сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації не рекомендує застосовувати толбутамід в період лактації через значну кількість, що проникає до грудного молока.     

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.11.2017 р.