ТЕНОФОВІР

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Покази: лікування ВІЛ-1-інфікованих у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, диданозин, ставудин, ламівудин, зидовудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Тенвір, віреад. Комбіновані препарати: емтріва (тенофовір з емтрицитабіном (теж нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), трувада (тенофовір з емтрицитабіном).

Діюча речовина: тенофовір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти вроджених вад розвитку при лікуванні тенофовіром в період вагітності. Дані про лікування препаратом у людини занадто обмежені, щоб оцінювати вплив на плід.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Трансплацентарний трансфер тенофовіру продемонстровано у мавп. У доклінічних дослідженнях, наданих до FDA, вагітні щури та кролі отримували дозу препарату, яка в 14 та 19 раз перевищувала рекомендовану для людини відповідно. При цьому не спостерігали несприятливих результатів вагітностей. Тривале введення препарату 32 мавпам від дитинства до зрілого віку не спричиняло несприятливого впливу на розвиток та репродукцію. При дозі, яка у 8 разів перевищувала рекомендовану для людини препарат ефективно знижував вірусне навантаження, але асоціювався зі зниженням ваги плодів, вкороченням куприко-тім’яного розміру, зменшенням рівня циркулюючого інсуліно-подібного фактору росту- І  та пористості кісток плодів. Ця доза також викликала транзиторні зміни ваги тіла матері та кістко-зв’язаних біомаркерів в період лікування.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер тенофовіру виявили у 38 жінок незадовго до пологів.

При порівнянні результатів вагітностей групи 449 ВІЛ-позитивних жінок, які приймали комбінацію препаратів включно з тенофовіром та контрольної групи, де вживали інші препарати, не виявлено асоціації тенофовіру з низькою вагою та зменшенням розмірів плодів. Однак, це дослідження виявило невелике зменшення росту та окружності голови дітей у віці 1 року. Порівняння росту та стану кісток у 33 немовлят та дітей, які зазнали пренатального впливу тенафовіру з 35 дітьми, матері яких приймали інші препарати без тенафовіру, не виявило несприятливого впливу, пов’язаного з останнім.

Впровадження антиретровірусної терапії в Африці (Development of AntiRetroviral Therapy in Africa (DART) проводилось в період від січня 2003 року до вересня 2009 року. Виявлено 4 немовлят (4/141; 3%) з наступними вродженими вадами з впливом тенофовіру: клишоногість (N=2), гідроцефалія, шкірні нарости. Смертність немовлят складала  6% (7/111). Не виявлено ураження нирок або гіпофосфатемії, переломів, низької ваги при народженні, проблем з ростом протягом 4 років життя дітей, які зазнали такого впливу при вагітності.

Французьке перинатальне когортне дослідження відзначило тенофовір як препарат, що не асоціюється з вродженими вадами розвитку.

Дослідження 2014 року щодо фармакокінетичного дозування з охопленням 123 пар мати-дитина дійшло висновку, що 600 мг тенофовіру в пологах та добова доза для немовляти 6 мг/кг підтримує концентрацію тенофовіру в крові дитини вище 50 нг/мл протягом першого тижня життя. Це слід використати при наступних дослідженнях щодо ефективності попередження вертикальної трансмісії ВІЛ-інфекції.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо тенофовіру, то він приймався в 1217 випадках, з них 756 в І триместрі, 461 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 26 вроджених вад (18 з впливом препарату в І триместрі, 6 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Тенофовір проникає в молоко щурів. При дослідженні у 2 макак пік концентрації препарату в молоці складав 2-4% від концентрації в материнській плазмі.

Дані про дослідження в Африці свідчать про низьку концентрацію тенофовіру в грудному молоці жінок. Після дози 600 або 900 мг тенофовір виявляли в трьох чвертях зразків грудного молока від 25 жінок у перші 2 дні після пологів. Концентрація коливалась від 6,3 до 17,8 мкг/л.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз сперми 15 чоловіків, які приймали тенофовір та диданозин (також нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), показав концентрацію в ній тенафовіру із середнім співвідношенням сперма: плазма- 3,3. Якість сперми не порушувалась, крім зниження відсотка поступово рухливих сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.