СИРОЛІМУС

Група/призначення:  

Імуносупресант. Покази: профілактика відторгнення трансплантату у дорослих після трансплантації нирки; застосовується в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином (імуносупресант).

Альтернативні назви / синоніми: рапаміцин, рапамун.

Діюча речовина: сиролімус.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні кілька повідомлень про використання сиролімусу при вагітності. Дані від експериментальних тварин свідчать про токсичність, але не тератогенність. Дослідження in vitro припускають порушення розвитку серця плода та новонародженого. Дуже обмежений досвід використання препарату при вагітності у людини не дозволяє оцінити ризик для плода. Частина дослідників, обговорюючи питання трансплантації, вважає недопустимим прийом сиролімусу при вагітності, а інші –  допускають продовження такого лікування з настанням вагітності. Доки не буде отримано достатньо інформації для оцінки ризику, найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення призначення сиролімусу при вагітності. Якщо препарат все-таки застосовується при вагітності, необхідно проводити ретельний моніторинг плода щодо проявів токсичності. Виробник рекомендує жінками репродуктивного віку застосовувати надійні контрацептиви до та під час лікування, а також ще протягом 12 тижнів після закінчення терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату експерименти у тварин продемонстрували зниження виживання плодів та ваги потомства щурів, лікованих дозами, меншими від рекомендованих для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При цьому не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. Дослідження у мишей 2013 року повідомляє про порушення моторного розвитку у дорослих тварин, які зазнали пренатального впливу дози 1 мг/кг на 16,5 день гестації.

Карциногенні дослідження у мишей та щурів продемонстрували підвищення частоти злоякісної лімфоми при всіх дозах (16-135–кратна рекомендована для людини доза). У мишей нижча доза (3-16-кратна клінічна) асоціювалась з гепатоцелюлярною аденомою та карциномою (самці). У щурів доза, приблизно відповідна клінічній, значно підвищувала частоту аденоми яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Дослідження in vitro у 1998 році з’ясовувало вплив сиролімусу на розвиток клітин серця. Міоцити виділяли з 15-денного плода щурів і витримували протягом 5 днів в культурах з різною концентрацією сиролімусу (найнижча концентрація 0,5 нг/мл становила приблизно 1,3% від максимальної концентрації у дорослого (37,4 нг/мл), отримуваної від дози 5 мг/день). Далі клітини відмивали і розміщали у культуру без сиролімусу на 5 днів. Сиролімус пригнічував як короткотермінову, так і наступну проліферацію міоцитів.

Препарат має високу спорідненість до альбуміну та інших білків плазми (92%), середній період напіввиведення у пацієнтів з трансплантатами нирок становить 62 години.

Невідомо, чи сиролімус проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату припускає пасивну дифузію, також період напіввиведення передбачає його присутність довший період. Однак, високий рівень зв’зування з білками плазми обмежуватиме кількість плацентарного трансферу.

Повідомляється про випадок настання вагітності у жінки на фоні прийому сиролімусу через трансплантацію печінки. Лікування припинили на 6 тижні вагітності, замінивши такролімусом (імуносупресант). Від термінових пологів народилось здорове немовля.

У повідомленні 2003 року від американського національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) інформують про 6 жінок з впливом сиролімусу при вагітності через проведену трансплантацію нирки. Три вагітності закінчились самовільним перериванням в І триместрі. Три жінки народили здорових дітей на 31, 36 та 38 тижнях. Ще одна пацієнтка отримувала мікофенолат мофетил (імуносупресант) на ранніх термінах вагітності, а на 24 тижні була переведена на сиролімус. В результаті цієї вагітності народилась недоношена дитина з мікротією та розщілиною губи і піднебіння. Виходячи з терміну прийому сиролімусу, він не може асоціюватись з вищеописаними аномаліями.

Повідомлення 2004 року інформує про прийом сиролімусу 21-річною жінкою, яка завагітніла через три роки після трансплантації печінки. На момент запліднення імуносупресія підтримувалась сиролімусом, такролімусом, кортикостероїдами (дози не уточнюються). На 6 тижні діагностували вагітність і відмінили сиролімус, а інші препарати приймались протягом вагітності. На 39 тижні вагітності шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2950 грам.

Італійське дослідження 2011 року описує успішну вагітність у пацієнтки після трансплантації, яка отримувала сиролімус протягом вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату та довгий період напіввиведення (62 години) припускають проникнення до грудного молока. Наслідки такого потенційного впливу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі.

Рев’ю 2002 року дійшло висновку про необхідність відмови від грудного вигодовування у випадку лікування сиролімусом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату він не порушував фертильності самок щурів при дозах, подібних до клінічних, виходячи з площі поверхні тіла, однак опубліковані дослідження продемонстрували порушення естральної циклічності у лікованих щурів.

При відкритому дослідженні сиролімус призначався при полікістозній хворобі нирок аутосомно-рецесивного типу, що асоціювалось з порушенням менструального циклу у вигляді нерегулярної овуляції та появою оваріальних кіст в деяких жінок.

Згідно з інструкцією до препарату у самців щурів спостерігали зниження кількості сперматозоїдів після дози, яка у 12 і більше разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Дослідження, в якому щурам вводили сиролімус в терапевтичних дозах протягом 8 тижнів повідомляє про порушення сперматогенезу. Інше дослідження у щурів виявило, що несприятливий вплив на яєчка пояснюється порушенням синтезу тестостерону, що проходило після припинення лікування.

Кілька повідомлень про групу пацієнтів після трансплантації органів припускають, що терапія сиролімусом асоціюється з підвищенням концентрації гонадотропних гормонів та зниженням продукції тестостерону, кількості сперматозоїдів та фертильності у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.03.2017 р.