РИТОДРИН

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори).

Альтернативні назви / синоніми: рітодрін.

Діюча речовина: ритодрин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ритодрин призначається для лікування загрози передчасних пологів. Хоча вважається, що препарат не призводить до зростання частоти вроджених вад, але досвід застосування до 20-го тижня вагітності дуже обмежений, тому відсутні повідомлення про вживання  в І триместрі. Виробник вважає ритодрин протипоказаним до 20-го тижня вагітності. Вилучений з фармацевтичного ринку США у 2000 році.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів та кролів виявили, що токсична доза для матері є ембіотоксичною. Крім того, високі дози ритодрину асоціюються з вродженими вадами розвитку у кролів. Як і всі симпатоміметики, ритодрин призводить до зростання частоти кардіоваскулярних вад у курячих ембріонів. Цей ефект пом’якшується одночасним призначенням бета-блокаторів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ритодрин швидко проникає до плаценти, концентрація в пуповинній крові коливається від 26 до 117% від материнської. Визначили середнє співвідношення концентрації в пуповині до концентрації в материнській венозній крові у 8 з 9 жінок, які народили після 32-го тижня – 0,67.

Дослідження з використанням перфузованої плаценти людини продемонстрували вільний перехід препарату на сторону плоду. Визначали концентрацію препарату в 28 парах мати-дитина, які отримували внутрішньовенно ритодрин для попередження передчасних пологів і у яких ці пологи почалися, незважаючи на терапію. Співвідношення рівня в пуповині до крові матері склало  1,17 (0,79-2,24). Крім того, рівень ритодрину понад 10 мг/мл в зразках венозної крові як матері, так і дитини спостерігали ще протягом 5 годин після припинення терапії, а протягом ще 16,5 годин препарат виявлявся в крові (у вені пуповини рівень ритодрину становив 7 нг/мл).

Кілька рев’ю повідомляють про вплив препарату на жінку, плід та новонародженого. При внутрішньовенному введенні ритодрину часто виникають ускладнення у жінок, особливо, якщо дозу швидко збільшують. Найсерйознішими побічними ефектами є наступні:  тахікардія, набряк легень, ішемія міокарду, аритмія, гіперглікемія з наступним підвищенням рівня інсуліну, гіпокаліемія. Описані наступні електрокардіографічні зміни у жінок: депресія сегменту ST, зміни T-хвилі, подовження інтервалу QT.

У жінки з трійнею після кесаревого розтину виникла важка гіпоглікемія, вторинна до гіперінсулінемії. Жінка приймала ритодрин профілактично перорально з 15-го до 32-го тижнів вагітності, а потім внутрішньовенно або у високих дозах перорально наступні 12 днів. Пологи проведено у терміні 34 тижнів. Симптоми гіпоглікемії аж до непритомності наступили через 24 години після пологів, при цьому рівень глюкози становив 20 мг/дл, інсуліну – 19,4 Од/л. Через 5 днів рівень глюкози повернувся до норми. Інші причини гіперінсулнемії були виключені.

При прийомі ритодрину часто виникають важкі ускладнення з боку плода та новонародженого. Найчастішим проявом токсичності є тахікардія (до 200 ударів на хвилину).

Повідомляється про аритмію у 3 новонароджених, які зазнали пренатального впливу внутрішньовенного ритодрину. В одного немовляти проявилась пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія до 300 ударів на хвилину з ціанозом та недостатністю правих відділів, що виникало через 10 хвилин, 42 години та 60 годин після народження. Через хвилину після кожного нападу ритм повертався до синусового. Дигіталізація (лікування діоксином) тривала до 2 місяців життя для попередження наступних епізодів аритмії у немовляти. Другий випадок не потребував лікування. В цього новонародженого епізоди тахіаритмії вперше проявилися на 11-й годині життя і потім зменшувались по частоті до 24 години життя, без повторів. В третьому випадку новонароджений з двійні з водянкою мав при народженні фібриляцію передсердь та застійну серцеву недостатність, найбільш ймовірно через лікування матері ритодрином внутрішньовенно.

Диспропорційну (асиметричну) септальну гіпертрофію лівого шлуночка (disproportionate septal hypertrophy, DSH), що визначається як відношення товщини міжшлуночкової перетинки (septal thickness, ST) до задньої стінки лівого шлуночка (posterior left ventricular wall thickness, PW) – ST/PW >1,3  (норма 1,1-1,2) виявляли у дітей, які зазнали пренатального впливу ритодрину довше, ніж 2 тижні. При порівнянні з 22 дітьми контрольної групи середнє  ST/PW співвідношення у всіх дітей, які зазнали впливу ритодрину (N=41) та у тих, які зазнали такого впливу понад 2 тижні (N=22) було значно підвищеним. Прийом ритодрину менше 2 тижнів не призводив до DSH. Однак, значне витончення задньої стінки спостерігали у всіх немовлят з впливом препарату (середня тривалість лікування 16,2 дні (1-49 днів). В немовлят, матері яких лікувались понад 2 тижні DSH виникала від наростаючого  внутрішньошлуночкового потовщення перетинки та витончення задньої стінки. Як співвідношення ST/PW, так і потовщення перетинки високо корелювали з тривалістю лікування ритодрином. Правий систолічний часовий інтервал був також значно вищим у немовлят ритодринової групи при порівнянні з контрольною. Ехокардіографічні зміни тримались до 3 місяців. Оскільки не було виявлено статистично значимої різниці в частоті смертності між ритодриновою та контрольною групами, клінічне значення вищенаведених знахідок не зрозуміле.

Ритодрин може призводити до транзиторної гіперглікемії у матері та плода з наступним підвищенням рівня інсуліну в сироватці. Якщо пологи наступають до усунення цих змін (зазвичай 42-78 годин), у новонародженого може виникати гіпоглікемія. Повідомляється про важкий кетоацидоз у матері із загибеллю плода: жінка з інсулінозалежним діабетом отримувала ритодрин внутрішньовенно до 0,3 мг/хвилину для попередження передчасних пологів на 28 тижні вагітності. До початку лікування серцевий ритм плода був нормальним. Через 26 годин від початку терапії у матері розвинувся кетоацидоз, а ще через 6 годин серцебиття плода не визначалося. У мертвонародженого плода вагою 970 грам виявили cheilognathouranoschisis (розщілину губи, щелепи та піднебіння) без інших змін з боку плодау або плаценти.

На початку 1990- х років результати канадського багатоцентрового дослідження відродили давню полеміку щодо безпеки та ефективності ритодрину в якості токолітика. Продемонстровано ефективність препарату у зниженні частоти пологів протягом 48 годин після лікування внутрішньовенно ритодрином. Наступне введення перорального ритодрину не було визнано ефективним.

Дослідження 1989-го року порівнювало призначення індометацину (нестероїдний протизапальний препарат, див. відповідну статтю) на 48 годин з внутрішньовенним введенням ритодрину (початкова доза 50 μg/хвилину, потім титрування в залежності від відповіді, максимально до 350 мкг/хвилину) для лікування 106 жінок з передчасними пологами з інтактними мембранами у терміні до 32 тижнів. 54 жінки отримували ритодрин, а 52 – індометацин. У 13 жінок (24%) групи ритодрину спостерігали наступні побічні наслідки дії препарату, які потребували його відміни та призначення магнезії сульфату (проносний та жовчогінний засіб): аритмію (N=1), грудні болі (N=2), тахікардію (N=3), гіпотензію (N=7). В групі індометацину побічних реакцій не відзначали. Всього побічні ефекти виявлено у 39 жінок (72%) ритодринової групи та у 6 жінок (11,5%) індометацинової групи. Результати вагітностей в обох групах були подібними. Серед тих, що народили через 48 годин після початку терапії, середній рівень глюкози в ритодриновій групі (N=9) був значно вищим, ніж в індометациновій (N=8) – 198 мг/дл проти 80 мг/дл, відповідно. Не спостерігали передчасного закриття артеріальної протоки та легеневої гіпертензії.  Зменшення кількості навколоплідних вод відзначали у 3 жінок ритодринової групи (5,6%) та 6- індометацинової (11,5%). Вартість токолізису індометацином у 17 разів нижча за проведену з використанням ритодрину.

Ритодрин-залежна неонатальна гіпоглікемія здається залежною від шляху введення препарату. При подвійному сліпому дослідженні порівнювали 17 жінок, яких лікували внутрішньовенним введенням ритодрину з наступним пероральним прийомом в середньому 9 днів  з 18 жінками контрольної групи, які приймали плацебо 10 днів. Не було виявлено істотної різниці між групами до 12-ї години життя новонароджених щодо частоти серцевих скорочень, кров’яного тиску (вимірювали на 12-24 годинах життя), артеріального чи венозного рН, рівнів інсуліну та глюкози. На противагу цьому, була виявлена неонатальна гіпоглікемія (<45 мг/дл) у 32% (17 з 53) новонароджених, які зазнали впливу внутрішньовенного  ритодрину до 12 годин життя проти 15% (8 з 54) жінок контрольної групи. В середньому гіпоглікемія починалась на 1-й годині життя. Дослідження із залученням 82 немовлят, чиї матері пренатально отримували ритодрин, з або без пероральної терапії, в середньому 28,5 днів порівнювало їх з контрольною групою і не виявило статистично значимої різниці наступних параметрів: рН в пуповинній крові, оцінки за шкалою Апгар, окружності голови, неврологічного стану. В ритодриновій групі спостерігали неонатальну жовтяницю, а в контрольній – жодного випадку, але рівень білірубіну був подібним в обох групах – >5,2 мг/дл (28 та 23, відповідно). Дослідники не змогли визначити, чи ритодрин призводить до жовтяниці.

Рев’ю 1988-го року проаналізувало 12 опублікованих та 4 неопублікованих методологічно прийнятних контрольованих досліджень щодо токолітичної терапії бета-симпатоміметиками. Вживання ритодрину описано в 12 дослідженнях (8 опублікованих та 4 неопубліковані). Дослідження з вживанням ритодрину охопили 412 лікованих та 329 жінок контрольної групи. Результати аналізували наступним чином: 1) пологи через 12 годин від початку лікування; 2) пологи через 48 годин; 3) пологи до повних 37-ми тижнів вагітності; 4) вага при народженні до 2500 грам; 5) респіраторний дистрес синдром або респіраторні проблеми; 6) перинатальна загибель. Ритодрин визнаний ефективним для попередження передчасних пологів в порівнянні з плацебо та іншими нетоколітичними препаратами. Частота передчасних пологів та низької ваги при народженні знижувалась, але це не стосувалось важких респіраторних  розладів та смертності.

При дослідженні 20 дітей, які зазнали пренатального впливу ритодрину в терміні 24-34 тижнів вагітності не виявили істотної різниці з контрольною групою в наступних показниках: вага та ріст, неврологічні параметри, психологічне тестування. Однак, оцінки при тестуванні були гіршими навіть після корекції на соціально-економічний статус. Проте, більшість дітей контрольної групи народжені не передчасно, що теж впливає на показники.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Покази до призначення ритодрину припускають малу ймовірність повідомлень про застосування його при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.