РИСПЕРИДОН

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий; антагоніст моноамінів, який блокує серотонінові 5-HT2a та 5-HT2c та D₂-дофамінові рецептори. Метаболізується до активного метаболіту 9-гідроксирисперидону – паліперидону, який також призначається для лікування шизофренії.

Покази: шизофренія, психотичні стани.

Альтернативні назви / синоніми:  риспердал.

Діюча речовина:  рисперидон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рисперидон не є тератогеном у тварин, але інші порушення (токсичність) асоціюються з цим препаратом при дозах, подібних до терапевтичних.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається рисперидон, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При одному з досліджень щурам вводили рисперидон перорально в дозі до 2,5 мг/кг до та на ранніх термінах вагітності та 10 мг/день в період органогенезу. При дозі 10 мг/кг спостерігали деяке зменшення ваги плодів, але не виявили тератогенного впливу та порушень фертильності.

Інструкція до препарату повідомляє про результати доклінічних досліджень: відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку у потомства щурів та кролів, лікованих рисперидоном в дозі, яка в 6 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Частота ранньої неонатальної смертності зростала у щурів при всіх дозах (включаючи 1/10 від рекомендованої для людини), можливо, через дефіцит материнського харчування, хоча така інформація не надавалась. Одне дослідження у щурів повідомляє про зростання частоти мертвонароджень при дозах, які становили 1,5 від терапевтичної.

Введення щурам на 6-18 дні гестації рисперидону або сульпіриду (антипсихотичний препарат) призводило до зменшення ваги потомства при народженні в порівнянні з контрольною групою.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи рисперидон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Велике постмаркетингове дослідження із залученням 7684 жінок, лікованих рисперидоном, повідомляє про наступні результати 10 вагітностей 9 жінок: 3 медичні аборти, 7 народжених живими. Вроджених вад не виявлено.

Виробник препарату повідомляє неопубліковану інформацію про агенезію мозолистого тіла у дитини, яка зазнала пренатального впливу рисперидону. Зв’язок між препаратом та вродженою вадою невідомий.

Коротке повідомлення 2002 року описує результати вагітностей 2 жінок з шизофренією. Обидві жінки народили здорових дітей: хлопчика вагою 2,36 кг та дівчину вагою 2,64 кг. Матері продовжили приймати рисперидон в період лактації. Діти були здоровими у віці 9 місяців та 1 року, відповідно.

36-річна вагітна лікувалась різними препаратами від шизофренії, рисперидон приймала у терміні 6-7 тижнів вагітності в дозі 4 мг/день. Інші препарати були наступними (в дужках доза та тижні вагітності): міртазапін (тетрациклічний антидепресант; 30 мг, 1-5), тіоридазин (антипсихотичний препарат; 300 мг, 1-5), діазепам (транквілізатор; 10 мг, 4-5), гідроксизин (транквілізатор; 12,5 мг, 4-7), кломіпрамін (трициклічний антидепресант та інгібітор зворотного захоплення серотоніну; 150 мг, 6-7), флувоксамін (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну; 100 мг, 8-21), алпразолам (транквілізатор; 0,5 мг, 8-21), кветіапін (антипсихотичний препарат; 500-600 мг, 8-37), карбамазепін (протисудомний препарат; 600 мг, 8-21), галоперидол (антипсихотичний препарат; 10 мг, 31-36). Жінка народила здорову дівчинку вагою 3 кг з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1 та 5 хвилинах відповідно та нормальним розвитком у віці 4 місяців.

Американська академія педіатрії, порівнюючи препарати для лікування шизофренії при вагітності класифікує рисперидон серед антипсихотиків, високо потенційних щодо розвитку екстрапірамідних наслідків (гостра дистонія, акатізія*, паркінсонізм, пізня дискінезія).

Тератологічна інформаційна служба повідомляє про 1 випадок крипторхізму серед 6 вагітностей з впливом рисперидону в І триместрі.

Здорова доношена, але мала для гестаційного віку дівчинка народилась у матері, яка приймала рисперидон тривалої дії (25 мг внутрішньом’язово кожні 2 тижні) від 4 до 20 тижнів. Мати з хронічною шизофренією була повторно госпіталізована у 38 тижнів через рецидив психозу, викликаний медикаментами, ускладнений поганим харчуванням та анемією. Індекс маси тіла матері становив 21,2, вага дитини – 2900 грам, ріст 51 см. У віці 2 років відзначали невелику затримку моторного розвитку, а у віці 2,5 років відхилень не виявляли.

Інша дівчинка народилась у матері з хронічною шизофренією, яка приймала ін’єкційний рисперидон тривалої дії (25 мг кожні 2 тижні) протягом вагітності. Дитина народилась у 38 тижнів через передчасний розрив оболонок. При спостереженні протягом 8 місяців порушень розвитку не виявлено.

Повідомляється про народження здорової дитини у матері, яка приймала рисперидону 3 мг/день та біпериден (протипаркінсонічний засіб) перед заплідненням і далі протягом вагітності тільки рисперидон. Дозу рисперидону знизили у ІІІ триместрі до 1 мг/день, потім до 0,5 мг/день перед пологами. У віці 3 місяців дитина розвивалась нормально.

До бази даних виробника (Benefit Risk Management Worldwide Safety database) надійшла інформація про 713 випадків впливу рисперидону при вагітності за період від 1993 року, коли препарат вийшов на ринок, до 2004 року. Дані часто не містили інформації про дозу та тривалість впливу, прийом матерями інших препаратів та алкоголю, результати вагітностей. Результати відомі тільки для 68 вагітностей з 516, за якими проспективно спостерігали: 15 медичних переривань (1 випадок атрезії трикуспідального клапану), 9 спонтанних абортів, 1 мертвонароджена дитина через відшарування плаценти (в 21 випадку препарат приймався в І триместрі, 43 народжені живими: 37 немовлят без вроджених вад та неонатальних ускладнень, 2 дітей з великими вродженими вадами: 1) хлопчик у мами з гестаційним діабетом, яка приймала різні препарати, в тому числі клоразепат (транквілізатор) з атрезією стравоходу, гіпоплазією вушної раковини, легкими лицевими дизморфіями; 2) дівчинка, мама якої приймала рисперидон та лорметазепам (бензодіазепін) протягом 1 місяця в І триместрі з агенезією селезінки, абдомінальною гетеротаксією (аномальне розташування торакоабдомінальних органів по право – лівій осі тіла), стенозом легеневої артерії; 4 немовлят без вроджених вад, тривалих ускладнень, але з “перинатальними синдромами”: 1 дитина була під впливом рисперидону, іміпраміну (трициклічний антидепресант), клоназепаму (протисудомний препарат), час від часу алкоголю з наступними ускладеннями: сонливість тривалістю кілька днів, знервованість 10 днів, погане смоктання, відсутня інформація про грудне вигодовування. Вважається, що в дитини був “синдром відміни” як тип пізньої дискінезії, що характерно для пренатального впливу антипсихотичних препаратів; в 3 дітей: обвиття пуповини навколо шиї, недоношеність та недоношеність з еритродермією. Всі 3 випадки були ускладнені палінням, вживанням заборонених препаратів, в 1 випадку рисперидон приймали тільки 1 день.

Доступні 197 ретроспективні повідомлення з наступними результатами: 16 медичних абортів (2 великі вроджені вади), 33 спонтанні переривання (2 з хромосомними аномаліями), 3 мертвонародження, 12 випадків вроджених вад з впливом препарату в різні терміни. Типових вад розвитку не ідентифіковано.

Повідомляється про 37 випадків перинатальних ускладнень внаслідок впливу препарату в ІІІ триместрі, з них в 21 випадку це був синдром відміни (в першу чергу екстрапірамідні симптоми). В більшості випадків діти також зазнали впливу інших психотропних препаратів (антипсихотичних, бензодіазепінів, антидепресантів), які асоціюються з неонатальними ускладненнями. Автори дійшли висновку, що рисперидон не підвищує ризику самовільних переривань та вроджених вад, але може підвищувати ризик неонатальних ускладнень.

Дослідження Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) виявило 1 випадок атрезії ануса з легеневою вадою серед 51 проспективно контрольованої вагітності з впливом рисперидону.

Данське рев’ю повідомляє про 22 вроджені вади серед 432 випадків впливу рисперидону в І триместрі (монотерапія або в комбінації з іншими препаратами) – частота 5,1%. Автори дійшли висновку, що ця частота не відрізнялась статистично від загально популяційної.

Повідомляється про злоякісний нейролептичний синдром** у вагітної внаслідок послідовного впливу галоперидолу (антипсихотичний препарат) та рисперидону. Симптоми зникли при переході на оланзапін (антипсихотичний препарат). Жінка народила здорову доношену дитину.

Група дослідників висловила стурбованість щодо виникнення у вагітних незвичних реакцій на рисперидон при перинатальній анестезії. Аналізуючи випадок надмірної гіпотензії при спінальній анестезії для кесаревого розтину, автори припустили, що це може бути результатом альфа-адренергічного антагонізму рисперидону.

Тератологічна інформаційна служба надала результати проспективних спостережень за 49 вагітностями з впливом рисперидону. Частота вроджених вад розвитку в цій групі статистично не відрізнялася від показників контрольної популяції, але при порівнянні з групою впливу інших антипсихотичних препаратів виявлено значне підвищення частоти малої ваги при народженні.

Тератологічна інформаційна служба повідомляє про аналіз ваги новонароджених (37-42 тижні), які зазнали пренатального впливу типових (N=45) та атипових (N=25) антипсихотичних препаратів або медикаментів, які, як вважається, не впливають на вагу при народженні (N=38). Доступні результати для 4 випадків впливу рисперидону (в якості моно- або політерапії іншими не антипсихотичними препаратами). Жодна з 4 дітей не була малою або великою для гестаційного віку. Це дослідження не врахувало інших факторів: ваги матері, зловживання алкоголем, тютюном, забороненими препаратами.

Вивчали плацентарний трансфер рисперидону у 6 вагітних в пологах, які приймали сталу дозу препарату. Продемонстровано неповний плацентарний пасаж препарату та його метаболіту (9-гідроксирисперидону) при порівнянні концентрації останніх в плазмі матері та пуповини. Для рисперидону рівень плацентарного пасажу склав 49,2% (95% ДІ 13,6-84,8). Ці жінки також приймали інші не антипсихотичні психотропні препарати. Всі немовлята з впливом рисперидону народились після 37 тижня вагітності. Повідомляється про 1 випадок малої ваги (<2500 грам), але відсутня інформація про неонатальні ускладнення або потребу в інтенсивній неонатальній допомозі.

Доношене немовля народилось у мами, яка приймала рисперидон в дозі 1 мг/день перші 8 місяців вагітності, далі – 2 мг/день до пологів. Дитина мала велику вагу (4420 грам, 90-95 перцентиль, стать невідома), в пологах – перелом ключиці і жодних інших ускладнень. Розвиток дитини був нормальним у віці 3 місяців.

Незначне зниження показників при нейромоторному тестуванні виявили у 22 немовлят після внутрішньоутробного впливу антипсихотичних препаратів, з них 3 – рисперидону. Невідома інформація про вплив окремих препаратів або захворювання матері, незалежно від лікування.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція до препарату повідомляє про проникнення рисперидону до грудного молока у тварин (вид не уточнюється).

Дані від 1 жінки в період лактації, яка регулярно приймала рисперидон, продемонстрували, що за 24 години тільки 4% від скоригованої на вагу материнської дози рисперидону та його основного активного метаболіту 9-гідроксирисперидону проникає до грудного молока.

При іншому дослідженні визначили співвідношення концентрації молоко:плазма у 2-х жінок – <0,5 для обох препаратів. Підраховані дози, отримані немовлятами – 2,3%, 2,8% та 4,7% від материнської скоригованої на вагу.

Визначали концентрацію в плазмі рисперидону та 9-гідроксирисперидону у пари мама-дитина, яка звернулась в зв’язку з післяпологовим психозом. Мама отримувала 2-3 мг/день. Концентрацію в сироватці дитини вимірювали на 6, 10 та 20 дні – 1-10 нг/мл для рисперидону та нижче рівня визначення – 0,1 нг/мл для метаболіту. У дитини, яка зазнала впливу рисперидону від 1 тижня життя до 14 тижнів, не спостерігали неонатальних ускладнень.

Повідомляється про успішне лікування матері рисперидоном в період лактації. В здорової 3-місячної дитини концентрація рисперидону та метаболіту в крові була нижчою за поріг визначення на фоні лікування матері рисперидоном в дозі 1 мг/день. Рисперидон виявлявся в сироватці матері, але не виявлявся в грудному молоці, а метаболіт – як в сироватці, так і в молоці.

Американська академія педіатрії класифікує антипсихотичні препарати, як такі, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при лактації у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Можуть виникати побічні наслідки при лікуванні рисперидоном – гіперпролактинемія та пов’язані з нею галакторея, гінекомастія і сексуальна дисфункція у чоловіків та аменорея чи олігоменорея і неплідність у жінок. У жінок гіперпролактинемія може розвиватися при дуже невеликих дозах (<2 мг/день).

Транзиторну ретроградну еякуляцію вторинну до лікування рисперидоном спостерігали у 51-річного чоловіка, який не скаржився на зниження лібідо, еректильну дисфункцію або аноргазмію. Автори пояснюють цей симптом властивістю рисперидону блокувати альфа-1-адренергічні рецептори.

Доклінічні дослідження у щурів продемонстрували порушення парування у самок і без порушення при лікуванні тільки самців. Цей ефект спостерігали при 1/10 дозі від рекомендованої для людини. У собак при дозі 60% від рекомендованої для людини спостерігали зниження концентрації та рухливості сперми паралельно зі зниженням концентрації тестостерону в сироватці.

Інструкція до препарату повідомляє про часті скарги чоловіків на еректильну дисфункцію, а жінки – на менорагії, сухість піхви, порушення оргазму. У чоловіків рідше виникають порушення еякуляції та оргазму.

В 11-річного хлопчика розвинулись болючі тривалі ерекції на фоні рисперидону в дозі 0,25 мг/день та атомоксетину 40 мг/день (інгібітор зворотного захоплення норадреналну, для лікування синдрому дефіциту уваги), які не зникли при переході з рисперидону на аріпіпразол в дозі 5 мг/день (антипсихотичний препарат). Аріпіпразол відмінили, а через 4 дні також і атомоксетин, але симптоми ще тривали 8 днів. Аріппразол було повторно призначено через 2 тижні в дозі 5 мг/день без повернення симптомів. Автори припустили, що вищенаведені симптоми були результатом блокади альфа-адренергічних рецепторів двома атиповими антипсихотичними препаратами, рівні яких могли підвищитись пригніченням атомоксетину CYP2D6***.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.03.2016 р.