ПРЕГАБАЛІН

Група/призначення: протисудомний засіб.

Альтернативні назви / синоніми:

Лірика, габана, альгеріка, неогабін.

Діюча речовина: прегабалін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людин; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання прегабаліну при вагітності у людини. Репродуктивні дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, але відсутність досвіду в людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Допоки не буде накопичено достатньо досвіду у людини, кращою рекомендацією є уникнення призначення прегабаліну при вагітності.

Прегабалін несприятливо впливає на розвиток та життєздатність ембріону у щурів при концентрації в плазмі, вдвічі вищій від отримуваної в людини на фоні терапії. У молодих щурів спостерігали несприятливі ефекти на фоні концентрації в плазмі, аналогічній показнику в людини при лікуванні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Зміни черепа, вторинні до прискореної осифікації, спостерігали в ембріонів щурів, які отримували перорально прегабалін в період органогенезу, що призводило до AUC*, в 42 рази вищого від показника в людини на фоні максимальної рекомендованої дози 600 мг/день. Дози, які призводили до впливу, вищого від отримуваного у людини від максимальної рекомендованої дози в 17-85 разів, спричиняли підвищення частоти скелетних варіацій та затриману осифікацію. Спостерігали зменшення ваги тіла при дозі, яка у 85 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини. У щурів не було встановлено дози, яка не призводить до негативних наслідків.

Якщо щурів лікували протягом вагітності та лактації розвиток та виживання потомства були зниженими на фоні впливу, приблизно у ≥4 та ≥10 разів вищого від отримуваного від максимальної рекомендованої дози у людини, відповідно. Нейроповедінковий дефіцит (зниження відповіді на слуховий спалах) та репродуктивне ураження (зниження фертильності та розміру посліду) спостерігали в дорослих потомків щурів, які отримували дози, що призводили до впливу, вищого від отримуваного людиною на фоні максимальної рекомендованої дози біля ≥10 та ≥42 рази, відповідно. Доза, яка у щурів не викликала пренатальної та постнатальної токсичності спричиняла вплив, вдвічі вищий від впливу максимальної рекомендованої дози для людини.

У вагітних кролів в період органогенезу дози, які створювали вплив у плазмі в 40 разів вищий від отримуваного від максимальної рекомендованої дози у людини, призводили до зменшення ваги тіла плодів та підвищення частоти скелетних мальформацій, вісцеральних варіацій, затримки осифікації. Доза, яка не викликала токсичного впливу на розвиток, в 16 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини.

Прегабалін викликав залежну від дози карциногенність (гемангіосаркоми) в двох штамів мишей. Найнижча доза, яка призводила до злоякісних васкулярних пухлин була на рівні максимальної рекомендованої для людини. Доза, яка не викликала ефекти у мишей не встановлена. У щурів не відзначали карциногенних ефектів. В різних дослідженнях не виявлено мутагенних та кластогенних ефектів.

Прегабалін призводив до репродуктивної токсичності у самців щурів: зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів, збільшення аномалій сперматозоїдів, зниження фертильності. При спарюванні цих самців з нелікованими самками спостерігали підвищення доімплантаційної втрати ембріонів, зменшення розміру посліду, зниження ваги плодів, підвищення частоти аномалій плодів. Доза, яка не була токсичною для репродукції, втричі перевищувала вплив на людину від максимальної рекомендованої для людини. Також відзначали несприятливий гістопатологічний вплив в чоловічих репродуктивних органах (яєчка, придатки). Доза, яка не призводила до токсичного впливу на фертильність у самців спричиняла плазмовий вплив, у 8 разів вищий від отримуваного від максимальної рекомендованої дози у людини.

Прегабалін також порушував фертильність у самок щурів (порушений естральний цикл) та збільшував період перед паруванням на фоні впливу, у 9 разів вищого від спричинененого максимальною рекомендованою дозою для людини. Не встановлено дозу, яка не впливає на фертильність у самок.

Результати доклінічних досліджень були надані до FDA і підсумовані в інструкції до препарату, також, більш детально, доступні на сайті FDA.

В одного плоду щурів на фоні дози 1250 мг/кг/день та двох з того ж посліду при дозі 2500 мг/кг/день спостерігали дефекти нервової трубки (ДНТ). Хоча частота ДНТ не була статистично відмінною за дозою, оглядач FDA відзначив, що в контрольній групі та групі з низькими дозами прегабаліну таких випадків не спостерігали. Щодо кролів: оглядач FDA не вважає, що материнською токсичністю можна пояснити вплив прегабаліну на розвиток плодів.

Призначення вагітним мишам прегабаліну внутрішньоперитонеально в дозах до 20, 40 та 80 мг/кг/день в період органогенезу призводило до значно вищого рівня вроджених вад розвитку у всіх основних групах в порівнянні з контрольною. Це були аномалії кінцівок, хребта, краніофаціальні. На фоні двох вищих доз суттєво зростала резорбція плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Прегабалін є похідним гама-амінобутирової кислоти (гама-аміномасляна кислота, ГАМК) – найпоширенішого гальмівного нейромедіатора центральної нервової системи. Однак, він прямо не зв’язується з ГАМК або рецепторами бензодіазепіну, підсилює відповідь ГАМК, порушує концентрацію ГАМК в головному мозку щурів або чинить гострий вплив на ГАМК поглинання чи деградацію. Прегабалін є пероральною допоміжною терапією для дорослих з парціальними нападами. Він також показаний для супроводу невропатичного болю, асоційованого з діабетичною периферійною невралгією. Препарат вільно розчиняється у воді та в кислотному і основному водяних розчинах. Він проходить мінімальний метаболізм, період напіввиведення становить приблизно 6 годин. Прегабалін не зв’язується з білками плазми.

Невідомо, чи прегабалін проникає через плаценту у людини. Низька молекулярна вага, мінімальний метаболізм, відсутність зв’язування з білками, відносно довгий період напіввиведення припускає проникнення препарату до ембріону та плода.

Вагітні, які приймають лірику можуть звертатись до північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності. Пацієнтки реєструються самостійно. Інформація доступна на цьому сайті.

Дані медичного реєстру народжень Норвегії були використані в дослідженні з охопленням дітей з пренатальним впливом антиепілептичних препаратів. Виявлено, що монотерапія прегабаліном не асоціювалась з підвищеним ризиком великих вроджених вад розвитку. В цій групі 30 жінок приймали прегабалін протягом вагітності, частота вроджених вад становила 3,3% (1/30).

Застосування препарату під час вигодовування:

Прегабалін проникає до молока щурів.

Згідно з інструкцією до препарату пряме призначення щурам прегабаліну перорально від 1 тижня життя до статевого дозрівання призводило до нефроповедінкових аномалій та репродуктивних порушень. Найнижча ефективна доза становила 50 мг/кг/день – приблизно рівна терапевтичній дозі для людини, виходячи з концентрації в плазмі. Згідно з одним джерелом в одному випадку концентрація прегабаліну в зразку грудного молока людини була однакова з показником в плазмі.

Відсутня інформація про використання прегабаліну в період лактації. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, відсутність зв’язування з білками плазми та відносно довгий період напівививедення (6 годин) припускає проникнення препарату до грудного молока. Оскільки препарат високо розчинний у воді, найвища концентрація очікується в «передньому» молоці.

В дорослих спостерігається підвищена частота несприятливих ефектів, включно із запамороченням, сонливістю, затуманенням погляду, периферичними набряками, міопатією, зменшенням числа тромбоцитів.

Відсутність інформації про екскрецію прегабаліну до грудного молока людини, а також потенційний ризик значної токсичності у немовляти на грудному вигодовуванні свідчить про необхідність не рекомендувати прийом препарату жінкам в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В одному дослідженні у щурів з дозою 250 мг/кг/день спостерігали зниження рухливості сперматозоїдів з аномаліями сперматозоїдів та зниженням фертильності на вищому рівні дози. Інше дослідження не продемонструвало несприятливого впливу на сперму або фертильність на фоні дози 250 мг/кг/день.

Згідно з інструкцією у чоловіків на фоні такої терапії не виникає впливу на показники спермограми.

У самок щурів спостерігають порушення естрального циклу та втрату плодів при введенні прегабаліну до парування в дозі 500 мг/кг/день та вищих.

У 2013 році італійське повідомлення описало 3 випадки аноргазмії, яка розвинулась у чоловіків, які незадовго до того розпочали прийом прегабаліну в комплексній терапії епілепсії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0 .

Адаптовано 15.04.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.04.2019 р.