МЕТАДОН

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: долофін.

Діюча речовина: метадон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Метадон призначається при вагітності виключно для лікування героїнової залежності. Не спостерігається зростання частоти вроджених вад. Однак, ці пацієнти, як правило, одночасно приймають багато препаратів, тому важко відокремити ефекти метадону від впливу інших медикаментів. Основними проблемами є  неонатальний синдром відміни та низька вага при народженні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метадон не викликає тератогенних ефектів у щурів та кролів. Високі дози призводять до формування вроджених вад розвитку у  морських свинок, хом’яків, мишей, серед яких основними були екзенцефалія та інші аномалії ЦНС.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження у людини повідомляють про незначну асоціацію між метадоном та  вродженими вадами, але кількість вад була невелика і не було характерних аномалій.

При лікуванні тайванських жінок метадоном при вагітності виявляли 2-4-разове зростання ризику мертвонароджень, низьку вагу при народженні, передчасні пологи  в порівнянні з жінками, які не приймали метадон або героїн при вагітності. ВІЛ-інфекція призводить до зростання частоти несприятливих результатів вагітності у жінок, лікованих метадоном.

Повідомляється про зміни частоти серцевих скорочень у плода на фоні метадону.

Повідомляється про страбізм у 7 (14%) з 49 немовлят, які зазнали пренатального впливу метадону. Інші 7 з 49 мали косоокість, проте відмовились від офтальмологічного обстеження. В однієї дитини діагностували гіперметропію без страбізму.

Материнський синдром відміни в період вагітності може вплинути на наднирники і симпатичну нервовову систему плода, а також він асоціювався з мертвонародженнями.  Детоксикація протипоказана при вагітності через побоювання щодо можливої загибелі плода. Порівняння результатів вагітностей у 2003 році груп жінок, лікованих метадоном та жінок, що припинили його прийом, продемонструвало кращі результати у жінок на метадоні.

У 2011 році опубліковано результати національного дослідження з профілактики вроджених вад (1997-2005; National Birth Defects Prevention Study). Дослідження проводилось як популяційне випадок-контроль для з’ясування асоціації між вживанням матерями наркотичних знеболювальних препаратів та понад 30 великими структурними аномаліями. Серед 17449-випадків терапевтичні наркотичні препарати вживали 454 жінки (2,6%)  і 134 (2%) з 6701 в контрольній групі. Опіоїдні анальгетики призначались за такими показами: хірургічні втручання (41%), інфекції (34%), хронічні захворювання (20%), травми (18%). Вплив відбувався від 1 місяця до запліднення і до 3 місяця після запліднення. Звуження цього періоду впливу до 2 місяців після запліднення продемонструвало аналогічні результати. Новонароджених з більше, ніж однією вродженою вадою категоризували як множинні вроджені вади. Дослідження охопило наступні препарати (для кожного препарату немає даних): кодеїн, гідрокодон, гідроморфон, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, пентазоцин, пропоксифен, трамадол.

В  таблиці наведено загальну кількість вродженої вади, число випадків з впливом, співвідношення шансів з 95% та довірчим інтервалом (ДІ).

На думку авторів активність опіоїдів та їхніх рецепторів як регуляторів росту в період ембріонального розвитку можуть бути відповідальними за вищенаведені знахідки. Дані про вплив препаратів отримували шляхом ретроспективного повідомлення матерів, тому автори визнали, що на результати могли вплинути упередженість та неправильна класифікація вад. Вони дійшли висновку про те, що абсолютний ризик був незначним відносно базового рівня вроджених вад.

Ірландське ретроспективне когортне дослідження 2011 року охопило 61030 одноплідних народжень в одному госпіталі за період 2000-2007 років. Серед цих породіль 618 (1%) приймали метадон на момент пологів, вони були більш молодими та палили. Вплив метадону асоціювався з підвищеним ризиком передчасних пологів до 32 тижнів (aOR 2,47, 95% CI 1,40-4,34), малості для гестаційного віку – <10 перцентиля (aOR 3,27, 95% CI 2,49-4,28), перебування у відділенні новонароджених  (aOR 9,14, 95% CI 7,21-11,57), великих вроджених вад (aOR 1,94, 95% CI 1,10-3,43). Залежний від дози зв’язок спостерігали між метадоном та неонатальним синдромом відміни.

Повідомлення 1980 року описало новонароджену дівчинку, яка народилась на 34 тижні від матері, яка була в метадоновій програмі для лікування героїнової залежності  і яка також приймала ЛСД. Обидва препарати вживались протягом вагітності. У немовляти діагностовано лівобічну анофтальмію. На думку авторів, найбільш імовірною причиною цього стану був ЛСД. Два повідомлення описали косоокість у немовлят з пренатальним впливом метадону (в першу чергу) та інших опіоїдів. Частота вад очей у 8-10 разів перевищувала показник у групі без такого впливу.

Немовлята.

Описано наступні наслідки пренатального впливу метадону у немовлят: недоношеність, мала вага при народженні (<2500 грам), мікроцефалія, жовтяниця, тромбоцитоз (з 2-го тижня і тривалістю понад 16 тижнів: тромбоцити >1000000/мм³, не пов’язано з синдромом відміни), аритмії, синдром відміни.

Як і в дорослих, метадон може подовжити інтервал QT у новонароджених, чиї мами його приймають. Доступні суперечливі повідомлення стосовно того, чи метадон підвищує ризик неонатальної загибелі, чи зростання частоти синдрому раптової дитячої смерті (20 випадків (2,8%) серед 702 новонароджених, 2 випадки (0,6%) серед 313). Проте важко встановити, які з наслідків притаманні саме метадону, оскільки багато залежних жінок приймають інші препарати і не дотримуються здорового способу життя, що асоціюється з поганими результатами вагітностей.

Діти 19 жінок, яких лікували метадоном від больового синдрому при вагітності, мали нормальні показники ваги, росту, окружності голови.

Найкраще зрозуміти вплив метадону дозволяє наявність залежності з наступним неонатальним синдромом відміни. Симптоми зазвичай проявляються на 48 годині після народження. Необхідно попереджати педіатрів про пренатальний прийом метадону. Деякі клініцисти вважають, що ймовірність виникнення синдрому відміни зростає, якщо материнська доза метадону перевищує 20 мг, а немовлята, чиї мами приймали 40 мг, мали найвищий ризик розвитку абстинентного синдрому. Обережне зниження дози наприкінці вагітності рекомендується. Синдром відміни описали у немовляти, чия мама отримала тільки 5 мг/день безпосередньо перед пологами. В групі залежних від героїну жінок не виявлено значимої різниці у частоті виникнення неонатального синдрому відміни при пренатальному вживанні метадону в дозах 40, 60 чи 80 мг/день протягом останніх 12 тижнів вагітності.

Проспективне когортне дослідження 2012 року не виявило різниці частоти та тривалості неонатального синдрому відміни між немовлятами, мами яких приймали дози метадону нижчі або вищі від 80 мг/день. Ретроспективне рев’ю 174 народжень, яке включало жінок, що приймали понад 100 мг/день метадону не виявило асоціації між дозою та частотою виникнення неонатального синдрому відміни.   Бупренорфін, альтернативний препарат для лікування героїнової залежності, не дає нижчий рівень неонатальної абстиненції.

Когортне дослідження 31 вагітної, лікованої бупренорфіном та налоксоном, та 62 – метадоном продемонструвало наступну частоту неонатального синдрому відміни: 25,1% проти 51,6% в групі метадону, також  коротшу тривалість госпіталізації в першій групі.

На виникнення нейроповедінкових порушень також впливають екологічні та генетичні фактори. Вплив високих доз метадону  асоціюється з найвищою частотою дезорганізації поведінки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метадон проникає в грудне молоко. Деякі дослідники вважають цю кількість достатньою для запобігання або пом’якшення синдрому відміни у немовляти, але інші сумніваються в цьому, спираючись на детальніший аналіз концентрації метадону в молоці. Співвідношення препарату молоко : плазма становить 0,24. Немовля отримає в середньому 2,8% материнської дози метадону.

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ по грудному вигодовуванню класифікує метадон як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату метадон в експериментах на щурах та мишах призводить до значної регресії другорядних статевих органів та яєчок.  Відсутня інформація про вплив на фертильність у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.01.2016 р.