ЛІТІЙ

Назва англійською мовою: Lithium.

Група/призначення:

Антипсихотичний засіб, нормотимічні засоби (препарати групи літію). Літій – це найлегший лужний метал. Застосовується у вигляді карбонату (ескаліт, літан) та цитрату (Cibalith).

Покази: маніакальна фаза біполярного афективного розладу, профілактика рецидиву епізодів біполярного афективного розладу, зменшення інтенсивності та частоти наступних епізодів манії у пацієнтів з маніакальними епізодами в анамнезі, профілактика фази депресії у пацієнтів з уніполярним афективним розладом.

Альтернативні назви / синоніми: літію карбонат, ескаліт, літан, глюталіт, літосан, cibalith.

Діюча речовина: літій.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Праи можливості слід уникати прийому літію при вагітності, особливо в період органогенезу. Літій може призводити до вроджених вад серця. Частота вроджених вад від використання літію становить 0,1-0,2%. Лікування літієм асоціюється з ускладненнями у матері, плоду та новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у лабораторних ссавців продемонстрували суперечливі результати. Деякі з досліджень виявили, що призначення літію вагітним щурам та мишам асоціюється зі зростанням частоти вроджених вад, в той час як інші повідомляють про негативні результати у мишей, щурів, кролів та мавп. Одне з досліджень з позитивними результатами у мишей виявило зростання частоти розщілини піднебіння, інше – малі скелетні аномалії та зростання ембріолетальності, а третє – дефекти нервової трубки після лікування в дозі 330-340 мг/кг в період закриття нервової трубки. Інше дослідження у мишей не виявило впливу літію на розмір плодів, припускаючи відсутність ембріолетального ефекту. За винятком позитивного дослідження на щурах, використані дози літію були порівняльними до терапевтичних доз у людини.

Миші, які отримували літій з питною водою в дозах 15 або 30 мг/кг/день при вагітності та лактації до 15 постнатального дня народили потомство із залежною від дози затримкою набирання ваги, відкривання очей, розвитку волосяного покрову, сенсорних моторних рефлексів. У самців спостерігали змінену рухову активність. Автори відзначили, що дитинчата були млявими та летаргічними від народження і припустили неонатальну токсичність від високої материнської дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Літій вільно проникає до плаценти, балансуючи між материнською та пуповинною плазмою. Концентрація препарату в амніотичній рідині перевищує показник в пуповинній крові.

Реєстр щодо впливу літію при вагітності (Lithium Baby Register) засновано у Данії в 1968 році. Згодом він став інтернаціональним і накопичує інформацію про випадки впливу літію в І триместрі. До 1977 року він містив інформацію про 183 немовлят, з них 20 – з великими вродженими вадами (11%). Серед 20 випадків вад 15 були вадами серцево-судинної системи, в тому числі 5 – з рідкісною вадою – аномалією Ебштейна. Два нові випадки збільшили кількість кардіоваскулярних дефектів до 17 або 77% (17 з 22). 60 дітей без вад при порівнянні з сибсами (братами та сестрами), які не зазнали впливу препарату не продемонстрували ознак затримки фізичного або розумового розвитку.

Детальніша інформація про 16 випадків вроджених вад:

Фетальна токсичність літію, особливо щодо серцевих аномалій та аномалії Ебштейна обговорювалась в 2 рев’ю 1988 року. На підтвердження того факту, що аномалія Ебштейна є рідкісною, наводиться інформація, що тільки 300 випадків такої вади описано в літературі з того часу, як Ебштейн вперше її описав 100 років тому. Один з авторів дійшов висновку, що більшість випадків деформації трикуспідального клапану, таких як аномалія Ебштейна, не пов’язані з терапією і тому асоціація між літієм та аномалією Ебштейна є слабкою.

Повідомлення 1996 року описує множинні аномалії в абортованого плоду чоловічої статі, від жінки, яка лікувалась літію карбонатом (монотерапія) від шизодепресивного розладу. Концентрація в сироватці матері до вагітності становила 0,58-0,73 ммол/л, але не визначалась при вагітності. Вагітність була перервана у терміні 22 тижнів через наступні множинні вроджені вади: низько розміщені вуха, клишоногість, двобічну агенезію нирок (синдром Поттера), дефект перетинок з транспозицією магістральних судин. Крім того в плаценті були неваскуляризовані ділянки та ворсинки різного розміру. Причинна асоціація з літієм не встановлена, більше того, синдром Поттера є генетичним порушенням.

У 1992 році опубліковано результати проспективних досліджень, які зібрали дані тератологічних служб Канади та США щодо впливу літію при вагітності. Порівнювали 148 вагітних, які приймали літій в І триместрі (середня денна доза 927 мг), з 148 жінками контрольної групи. 10 жінок з основної групи були втрачені зі спостереження, але електрокардіограми плодів були доступними. Народжені живими склали 76% в основній групі (105/138) та 83% (123/148)- в контрольній. Інші результати вагітностей в основній та контрольній групах: 1 мертвонароджений тільки в основній групі, спонтанні аборти (9% проти 8%, відповідно), терапевтичні аборти (10% проти 6%), 1 ектопічна вагітність тільки в основній групі. Ця різниця не була статистично значимою. Однак, вага новонароджених була вищою в групі літію (3475 грам проти 3383 грам, відповідно) навіть враховуючи, що більша кількість жінок в основній групі палила тютюн (31,8% та 15,5%, відповідно). В кожній групі виявлено по 3 вроджені вади. В групі вживання літію діагностували наступні вроджені вади: 2 дефекти нервової трубки (менінгомієлоцеле з гідроцефалією – також вплив карбамазепіну в І триместрі (протисудомний препарат); розщілина хребта) та меромелія (редукційна вада кінцівок; дитина народилась на 23 тижні і померла незабаром). В контрольній групі діагностували наступні вроджені вади: дефект міжшлуночкової перетинки, вроджений вивих стегна, кривошию та церебральний параліч. Крім того, в групі літію серед терапевтичних абортів в 1 випадку у терміні 16 тижнів діагностовано аномалію Ебштейна у плода, через що і проведена процедура. Мама крім літію приймала флуоксетин (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну), тразодон (антидепресант), L-тироксин в І триместрі. Частота аномалії Ебштейна в загальній популяції становить 1:20000, таким чином літій при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком такої вродженої вади. Дослідники вважають, що такі дані потребують подальших досліджень і дійшли висновку, що літій не є великим тератогеном для людини, а користь для лікування великих афективних розладів дозволяє продовжувати таку терапію при вагітності. Також наголошено, що, у випадку необхідності лікування, слід проводити адекватне спостереження за плодом, включаючи якісне ультразвукове дослідження ІІ триместру та ехокардіографію плода.

Рев’ю 1996 року оцінювало тератогенність літію в І триместрі вагітності та резюмувало лікування літієм при біполярному розладі. Було взято результати 4 досліджень випадок-контроль з охопленням 207 вагітностей з впливом літію, серед яких не виявлено жодного випадку аномалії Ебштейна та 398 вагітностей без впливу препарату, серед яких виявлено 2 такі вади. Ці дані дозволили авторам дійти висновку, що ризик тератогенності після впливу літію в І триместрі є нижчим, ніж вважалося раніше.

Інше рев’ю, опубліковане у 1995 році, дійшло аналогічного висновку. Автори вважають, що тератогенний ризик від впливу літію є нижчим у жінок з правильно контрольованим лікуванням, але такого лікування слід уникати в період органогенезу серцевої системи (2-4 місяці вагітності).

Часто повідомляється про наступні токсичні наслідки впливу літію на плід та новонародженого:

• • Ціаноз
  • Гіпотонія
  • Брадикардія
  • Пригнічення щитоподібної залози та зоб
  • Миготіння передсердь (atrial flutte)
  • Гепатомегалія
  • Аномальна електрокардіограма (інверсія зубця Т).

Більшість цих ефектів самостійно проходять до норми за 1-2 тижні. Це корелює з часом виведення літію нирками. Період напіврозпаду літію у новонароджених подовжений – 68-96 годин в порівнянні з дорослими – 10-20 годин. Два випадки нейрогенного нецукрового діабету тривали понад 2 місяці.

Повідомляється про гостре передозування невідомою кількістю літію та галоперидолу  у терміні 31 тижня вагітності. Дівчинка народилась передчасно через 3 дні після передозування з вагою 1526 грам. У матері в коматозному стані та плода/новонародженої відзначали наступні зміни: порушення серцевого ритму, незвичний ритм серця плода, пригнічення в пологах (оцінка за шкалою Апгар 4 та 7 на 1 та 5 хвилинах відповідно). Концентрація літію в плазмі матері, амніотичній рідині та венах пуповини становила >4 ммоль/л, тоді як виражений токсичний ефект наступає при дозі >2,5 ммоль/л. У матері рівень галоперидолу в пологах становив 1,6 нг/мл. Ознаки, описані у плода та новонародженої, є проявами серцевої та церебральної літієвої інтоксикації.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 62 новонароджених, які зазнали впливу літію в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (3,2%) великих вроджених вад при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких виявлено 1 випадок полідактилії при очікуваних 0,2.

При лікуванні вагітної літієм підвищується рівень холіну в еритроцитах плода (метаболічний попередник ацетилхоліну). Клінічне значення цього факту невідоме, але може бути пов’язане з тератогенністю літію через вплив на його клітинний транспорт.

Рев’ю 1995 року проаналізувало літературні дані, починаючи з ранніх 1990-х років, як щодо експериментальних тварин, так і досвіду використання у людини і дійшло висновку, що концентрація на рівні терапевтичної дози може індукувати формування великих вроджених вад, особливо кардіальних та може асоціюватися з токсичністю у новонароджених.

У матерів нирковий кліренс літію підвищується при вагітності і повертається до рівня, який спостерігався до вагітності незабаром після пологів. У 4 пацієнток середній кліренс до пологів становив 29 мл/хв, зменшуючись до 15 мл/хв через 6-7 тижнів після пологів; це статистично значима різниця. Це означає, що потрібно контролювати рівень літію перед та після вагітності.

Комп’ютеризоване шведське дослідження виявило зростання частоти перинатальної загибелі та вад серця у дітей 350 жінок, яких лікували від маніакально-депресивних захворювань без зазначення конкретних препаратів. Рівень несприятливих наслідків порівнювали з популяційними даними. При аналізі частоти вроджених вад серця при вживанні окремих препаратів виявили наступні результати в 3 групах: 1 група (жінки з маніакально-депресивними станами, які не приймали ліків) – 2 вади серед 80 вагітностей; 2 група (лікування тільки літієм) – 3 вади серед 41; 3 група (літій та інші препарати) – 1 вада серця серед 18. Ця різниця не є статистично значимою. Серед 4 дітей, які зазнали впливу літію, жодна не мала аномалії Ебштейна. Автори наголошують, що паління може вплинути на результати, оскільки кількість випалених сигарет може корилювати з важкістю психіатричного захворювання та, можливо, з вживанням та дозою літію. Автори цього аналізу та інші підрахували ризик вроджених вад серця у дітей жінок, які приймають літій при вагітності – 7-8%. Популяційний рівень вроджених вад серця становить 0,9% серед народжених живими. Проте не повідомляється про кількість нормальних результатів вагітностей при вживанні літію при вагітності.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) ідентифікував 79 жінок, які приймали літій на ранніх термінах вагітності. Виявлено 4 немовлят з наступними вродженими вадами серця при монотерапії літієм: 1) недостатність мітрального клапану та гіпоспадія; 2) дефект міжшлуночкової перетинки; 3) відкрита артеріальна протока (можна не вважати вадою); 4) дефект міжпередсердної перетинки, деформація мітрального та трикуспідального клапанів. У інших немовлят, деякі з яких могли пренатально знаходитись під впливом інших препаратів, виявили синдром Дауна (1 випадок), нестійке стегно (2), не уточнена вада шкіри (1).

Проспективне дослідження ізраїльської тератологічної інформаційної служби не виявило статистично значимої різниці у рівнях всіх вроджених вад та кардіоваскулярних вад (при виключенні тих, які спонтанно зникли) у групі 123 потомків (аборти, мертвонароджені, народжені живими), які зазнали пренатального впливу літію в І триместрі, у групі 61 потомка, чиї мами страждають біполярним розладом, але не отримували лікування літієм, в групі 711 контролів, де жінки приймали тільки нетератогенні препарати, як вважається. Більшість жінок з перших 2 груп приймали інші препарати, включно з антиконвульсантами. У групі літію виявлено 1 випадок аномалії Ебштейна. При повторному аналізі автори додали випадки з впливом літію в І триместрі від австралійської (N=16) та канадської (N=13) тератологічних інформаційних служб. В австралійській групі виявлено 4 великі вроджені вади (жодна не кардіоваскулярна), а в канадській – 1 вроджена вада серця (не аномалія Ебштейна; не пройшла спонтанно).

На основі інтернаціонального реєстру щодо впливу літію при вагітності (International Register of Lithium Babies) та паралельного когортного дослідження народжених живими у Щвеції одна група дослідників повідомила про зростання частоти передчасних пологів у жінок, лікованих літієм. Шведський медичний реєстр порівнював результати вагітностей жінок з біполярним розладом лікованих (N=320) та нелікованих (N=554) стабілізаторами настрою за період 2005-2009 років з дітьми жінок без біполярного розладу за період 1997-2009 років (N=331,263). Була використана база виписаних рецептів на препарати. Серед жінок з біполярним розладом відзначили вищу частоту паління, зловживання алкоголем та забороненими ліками, надмірну вагу та ожиріння в ранніх термінах вагітності. В групі з 320 жінок приймались наступні препарати: 40% літій, 40% ламотриджин, 39% антипсихотичні, 12% вальпроєва кислота, 2% карбамазепін – всі протисудомні препарати. Невідомо про вживання інших препаратів. У жінок з біполярним розладом частіше виникали передчасні пологи (32-37 тижнів) в порівнянні з контрольною групою. Діти жінок з нелікованим захворюванням мали підвищений ризик неонатальної гіпоглікемії (співвідношення шансів 1,51, 95% ДІ 1,04-2,43) та мікроцефалії (1,68, 95% ДІ 1,07-2,62). Проте аналіз варіантів не показує різниці між групами. Частота вроджених вад склала 2% в контрольній групі, 1,9% у нелікованих жінок, 0-3,5% у лікованих, комбінована для всіх препаратів – 3,4%.

Повідомляється про хлопчика вагою 4200 грам, народженого у терміні 38 тижнів шляхом кесаревого розтину. Мама при вагітності приймала літій (900 мг/день), фенелзин (105 мг/день; антидепресант, інгібітор моноаміноксидази), кветіапін (600 мг/день; атиповий антипсихотичний препарат), метформін (1000 мг/день; пероральний протидіабетичний препарат) на ранніх термінах вагітності. Хоча немовля при народжені вимагало реанімаційних заходів, надалі не було необхідності в лікуванні у відділенні інтенсивної терапії. У віці 10 тижнів дитина розвивалась нормально: вага, ріст, окружність голови на рівні 50-го перцентиля. Дитина не знаходилась на грудному вигодовуванні.

Проспективне голандське дослідження повідомляє про неонатальні наслідки у 30 немовлят з пренатальним впливом літію та розвиток 15 з цих дітей до віку 3-15 років. Всі мами (21) отримували лікування від біполярного розладу. 9 з 30 дітей також зазнали впливу інших психотропних препаратів. Середні дані були наступними: гестаційний вік 38 тижнів, вага при народженні 3384 грами, оцінка за шкалою Апгар на 5-й хвилині 7. Жодне з немовлят не вимагало реанімаційних заходів, у всіх були нормальні показники функції щитоподібної залози, нирок, рівень електролітів крові в перші 24 години. Повідомляється про 2 вроджені вади: коарктацію аорти, дефект міжшлуночкової перетинки без уточнення конкретного препарату. 10 з 30 немовлят мали наступні неонатальні ускладнення: респіраторні (N=4), гастроінтестінальні (N=4, описані як «блювота, відмова від їжі»), гіпотонія (N=1), гіпербілірубінемія (N=1).

Застосування препарату під час вигодовування:

Літій проникає в грудне молоко з досягненням концентрації в крові немовляти від 1/5 до 1/2 від материнської. Висока концентрації в матері може супроводжуватись токсичністю у новонародженого, тому американська академія педіатрії характеризує літій як препарат, який призначається матері в період лактації з обережністю. Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає літій протипоказаним при лактації.

Повідомляється про жінку, яка приймала 900 мг літію на день, а концентрація в молоці становила 0,06-0,33 млмоль/л. Немовля отримує 9,3% материнської дози з корекцією на вагу.

Повідомляється про 10 жінок з біполярним розладом, які приймали літій в якості монотерапії. Концентрація визначалась між 1 та 52 тижнями після пологів. Середня концентрація в сироватці матері склала 0,76 млмоль/л (0,41-1,31), в молоці – 0,16 млмоль/л (0,09-0,25). Ці концентрації слідують “правилу половини” – концентрація в молоці становить половину материнської, а концентрація в сироватці новонародженого – половина від такої в молоці. У всіх немовлят виявлено нормальні рівні тіреотропного гормону, азоту сечовини крові, креатиніну при народженні. При дії літію в період лактації у 2 немовлят підвищився рівень азоту сечовини крові, в 1 – підвищився рівень креатиніну і повернувся до норми, в 2 – рівень ТТГ і нормалізувався після припинення грудного вигодовування. У дітей не спостерігали порушень розвитку.

Транзиторне підвищення ТТГ також виявили у новонародженого, чия мама приймала літій при вагітності і в періоді лактації, а немовля знаходилось виключно на грудному вигодовуванні. На 15 день після народження концентрація літію у матері становила 0,74 млмоль/л, в новонародженого – 0,26 млмоль/л. Через місяць концентрація в новонародженого стала 0,23 млмоль/л, а ТТГ- помірно підвищеним до 5,14 мОд/л. Через 2 місяці концентрація літія була 0,23 млмоль/л, а ТТГ став нормальним до 3,55 мU/л, через 6 місяців – 0,17 млмоль/л та 2,17 мОд/л, відповідно. Креатинін в сироватці новонародженого був нормальним при всіх дослідженнях. Група дослідників звертає увагу на те, що якщо кров набирають в пробірки з літій-гепарином, можливі хибно позитивні результати (підвищений рівень).

У 2 з 3 здорових немовлят від матерів, які приймали літій в будь-яких термінах вагітності, розвинулись ускладнення під час грудного вигодовування. Одне немовля на 15 день втратило вагу, але позитивно відповіло на суміш. Дитина при вагітності також зазнала впливу бупропіону, але невідомо, чи мама приймала його і при лактації. У віці 2 місяців життя спостерігалась помірна гіпотонія, протягом 1 року дитина отримувала фізіотерапевтичне лікування через затримку тонкої та грубої моторики на фоні грудного вигодовування. Два роки потому ця ж жінка народила здорову дівчинку, приймаючи літій та бупропіон при вагітності. У дитини не спостерігали ускладнень та порушень.

Інша дитина з ускладненнями зазнала впливу тільки літію в періоди вагітності та лактації, вона також втратила надлишкову вагу. Мати отримала рекомендацію збільшити кормління і дитина не мала проблем. При вимірюванні через 4-6 тижнів після пологів концентрація літію в сироватці немовляти становила 0,08-0,11 ммоль/л – 10-17% від материнської.

У третьому випадку мати приймала літій та есциталопрам при вагітності та, принаймні, літій при лактації. Концентрація літію зросла до 2,0 ммоль/л у віці 2 місяців, в зв’язку з чим припинили грудне вигодовування на 2 дні. Дівчинка не мала ускладнень та порушень у віці 7 місяців життя.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

В групі з 35 чоловіків з біполярним розладом та шизофренією лікування літієм асоціювалось з порушенням бажання та збудження, але це не впливало, як виявляється, на самозадоволення пацієнтів та відчуття задоволення під час сексуальної активності. Для пацієнтів це не було джерелом стресу.

У жінок.

Проводились дослідження в статевонезрілих щурів, яким вводили літій в дозі 250 мг/кг внутрішньобрюшинно кожні 12 годин протягом 2 днів. Виявлено знижений рівень яєчникового фолікулогенезу у відповідь на гонадотропіни та підвищений рівень фолікулярної атрезії. Автори вважають, що ці знахідки можуть пояснити зниження фертильності у деяких жінок лікованих літієм, однак, дози при експериментах у щурів були дуже високими в порівнянні з терапевтичними і шлях введення не відповідав тому, що застосовується у людини.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.