ЛЕТРОЗОЛ

Група/призначення:

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Це нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат. Для індукції овуляції.

Покази: лікування раку молочної залози.

Альтернативні назви / синоніми: фемара.

Діюча речовина: летрозол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Летрозол призводив до загибелі ембріонів та плодів і порушення розвитку в експериментальних тварин. Використання летрозолу для індукції овуляції не викликає істотного впливу на ембріон доки не наступила вагітність. Не спостерігали втрати вагітності та вроджені вади розвитку після індукції овуляції у жінок (згідно з доступними повідомленнями). Повідомляється, що у програмах індукції овуляції летрозол вигідно відрізняється від кломіфену (синтетичний стимулятор овуляції). Також повідомляється про експериментальне використання летрозолу для лікування затримки/короткого зросту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з доклінічними даними, які наводяться в інструкції до препарату, лікування летрозолом вагітних щурів в дозі, що становить 1% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводило до загибелі ембріонів та плодів, аномалій у плодів із залученням нирок, сечоводу, неповної осифікації скелету, набряків. Ембріо- та фетотоксичність виникали у кролів, лікованих дозами значно нижчими від 1% рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Італійські дослідники повідомили, що за винятком скелетних аномалій несприятливий вплив при вагітності на щурів можна компенсувати одночасним призначенням естрадіолу. У бабуїнів летрозол експериментально використовували для оцінки ролі естрогену в розвитку плодів. Призначення дози 0,1-2 мг/день підшкірно на 30-60 дні вагітності (повний термін 184 дні) спричиняло аборти в 5 з 8 вагітностей. Введення з 100 дня вагітності викликало аборти в 2 з 8 тварин. Призначення з 30-го, 60-го чи 100-го гестаційного дня не викликало абортів у випадку одночасного введення естрадіолу. Проте, невідомо, чи не абортовані плоди розвивались нормально. В деяких випадках у бабуїнів відзначали порушення структури та функцій плаценти. Лікування бабуїнів в середині або наприкінці вагітності порушувало розвиток та функції кори наднирників, проте, незважаючи на зменшення рівня кортизолу у плодів дозрівання легенів не пригнічувалось. Лікування вагітних щурів летрозолом в дозі 1 мг/кг двічі на день на гестаційні дні 17 та 18 не призводило до передчасних пологів (термін 23 дні). Лікування щурів такою ж дозою на 21 та 23 дні спричиняло порушення сексуальної функції у потомства чоловічої статі. Хоча ці самці мали нормальний пубертат, при паруванні в дорослому віці з нормальними самками відзначали зменшення рівня вагітності на 24%. Автори пояснюють ці зміни гальмуванням ароматизації андрогену до естрогену в головному мозку плодів, що необхідно для маскулінізації секс-диморфних ядер. Інше дослідження у щурів також виявило аналогічні зміни сексуальної поведінки самців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Результати вагітностей після індукції овуляції летрозолом повідомляються як успішні з малою кількістю багатоплідних вагітностей, самовільних переривань, ектопічних вагітностей – аналогічно з іншими схемами індукції овуляції. Одне повідомлення інформує про рівень втрати вагітностей та вроджених вад після такої індукції аналогічний показнику для кломіфену. Вплив летрозолу при овуляції типово відбувається протягом 5 днів ранньої фолікулярної фази. Враховуючи період напівжиття – 4 дні – істотний вплив на ембріон видається малоймовірним при випадковому прийомі препарату, якщо жінка вже вагітна.

Спостереження за 514 дітьми, народженими після індукції овуляції летрозолом (половина з яких також отримувала фолікулостимулюючий гормон), виявило частоту вроджених вад розвитку на рівні 2,4%, а великих вроджених вад – 1,4%. Великі вроджені вади були наступними: дефект міжшлуночкової перетинки, атрезія стравоходу, розщілина піднебіння, трисомія 18, трисомія 21, синдром Поттера. Не виявлено різниці при порівнянні з групою з 397 дітей, народжених після індукції овуляції кломіфеном.

Повідомляється про результати 150 вагітностей, які наступили на фоні летрозолу. Виходячи з діагностики стенозу аорти в 2 дітей автори припустили підвищення частоти вроджених вад серця, що не є достовірним.

Доступна інформація про 92 жінок, які приймали летрозол для індукції овуляції. Не продемонстровано підвищення частоти вроджених вад  або зменшення ваги новонароджених.  Інше дослідження не виявило істотного зростання частоти вроджених вад серед 201 немовляти, чиї матері отримували летрозол в програмі лікування непліддя в порівнянні з 171 нелікованою пренатально дитиною. Виявлені вади в основній групі включали наступні: дефекти перетинок серця, клишоногість, альбінізм, глухоту.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Згідно з інструкцією до препарату він призводить до сексуальної бездіяльності у самок та атрофії генітального тракту в обох статей (у мишей, щурів, собак) при використанні доз, аналогічних або менших за рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У лікованих щурів препарат викликав кістозні зміни або збільшення числа фолікулів яєчників, зниження рівня естрогену в сироватці, ваги матки та зростання концентрації гонадотропіну. Рівень тестостерону в сироватці та внутрішньояєчникового андростендіону також були підвищеними внаслідок впливу летрозолу. У самок мавп, які отримували летрозол в фолікулярній фазі також розвивались множинні фолікули.

Лікування жінок з нормальним циклом летрозолом в дозі 2,5 мг/день на 5-9 дні циклу призводило до збільшення кількості зрілих фолікулів при викиді лютеїнізуючого гормону. Однак, зростання було від середнього значення 1 в контрольному циклі до 1,7 в циклі з використанням летрозолоу (р=0,11). Не виявляли зв’язаних з летрозолом змін товщини ендометрію в середині циклу та структурі сироваткових гонадотропінів, незважаючи на зменшення рівня естрадіолу в сироватці. У жінок з овуляцією і незрозумілою неплідністю летрозол в дозі 5 мг/день на 3-7 дні циклу призводив до зростання числа зрілих фолікулів (від 1 до 2, р=0,02) та розміру фолікулів. При електронній та світловій мікроскопії змін в ендометрії не виявлено.

У чоловіків.

Наявність в спермі людини ароматази призвела до гіпотези про важливість синтезу естрогену в функціонуванні сперматозоїдів. Інкубація сперми людини з ароматизуючими стероїдами призводить до зростання рухливості та акросомальної реакції, що можна заблокувати при спільній інкубації з летрозолом. Дослідження in vitro також продемонстрували роль естроген-індуцибельного рецептору окситоцину у функції м’язів статевого члену та епідидимісу, що теж може бути заблоковано летрозолом. Невідомо, чи ці знахідки мають клінічне значення.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.09.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.09.2017 р.