ІТРАКОНАЗОЛ

Група/призначення:

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Препарат за хімічною формулою близький до кетоконазолу та флуконазолу.

Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми: споранокс.

Діюча речовина: ітраконазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ітраконазол порушує розвиток ембріонів в експериментальних тварин при токсичних для матері дозах за механізмом, який здається невластивим для людини. Хоча доступними є повідомлення про вроджені вади розвитку у дітей, матері яких вживали ітраконазол, дослідження з аналізом понад 650 вагітностей з впливом препарату не припускає підвищеного ризику вроджених аномалій. Однак, інший протигрибковий препарат, похідне тріазолу – флуконазол – продемонстрував залежний від дози зв’язок з вродженими вадами. Тому найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення призначення ітраконазолу в період органогенезу. Якщо ж відбувся випадковий вплив препарату в І триместрі (до діагностики вагітності), жінку слід заспокоїти, оскільки ризик для ембріону та плода є низьким, якщо взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей ебріотоксичні дози (40 та 80 мг/кг) протягом вагітності асоціювались з пригніченням як гуморальних, так і клітинно опосередкованих імунних відповідей. Інше дослідження на мишах з використанням вищих доз препарату протягом вагітності виявило підвищення частоти розщілини піднебіння та дефектів кінцівок.  Повідомляється про тератогенність у щурів при використанні високих, токсичних для матері доз. Це пояснюється впливом на наднирники. Оскільки при лікуванні людини ітраконазолом наднирникові ефекти не спостерігаються, не очікується несприятливих результатів за таким механізмом.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ітраконазол проникає через плаценту в людини, його молекулярна вага це припускає.

У 1996 році надано дані когортного дослідження стосовно використання одноразової дози флуконазолу або ітраконазолу в період органогенезу, які не продемонстрували несприятливих результатів 70 вагітностей з таким впливом. Однак, FDA отримала інформацію про 14 випадків вроджених вад внаслідок вживання ітраконазолу, 4 з яких становили різні вади кінцівок, включно з 1 випадком агенезії пальців стопи.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць після передбачуваних пологів. В І триместрі ітраконазол приймався при 41 вагітності з наступними результатами: 1 ектопічна вагітність, 2 спонтанні аборти, 6 медичних абортів, 2 втрачені з-під нагляду вагітності, 30 нормальних новонароджених (1 недоношений). Однак, в одного доношеного малюка діагностували малі аномалії розвитку (загострене виступаюче ліве вухо). Хоча великих вроджених вад не виявлено, дослідженню бракувало чутливості для діагностики малих аномалій розвитку, як і великих вад з пізньою маніфестацією (через термін проведення опитування).

Проспективне когортне дослідження 2000 року оцінювало результати 198 вагітностей з впливом ітраконазолу в І триместрі. Про вплив препарату було повідомлено виробника ще до відомих результатів цих вагітностей (квітень 1989 – червень 1998). Середня доза ітраконазолу становила 200 мг (50-800 мг) із середньою тривалістю лікування 8,5 днів (1-90 днів). Контрольну групу жінок сформували з вагітних без впливу будь-яких відомих тератогенів, при цьому не виключався наступний вплив: ацетамінофену (парацетамолу), пеніцилінів, вітамінів для вагітних, рентгенографії зубів). Не спостерігали статистично значимої різниці між групами щодо  порядкового номеру вагітності, вживання алкоголю, паління, але вік матерів в основній групі був значно нижчим за показник контрольної – 30,1 проти 31,0 років (р=0,02). Щодо результатів вагітностей, то тут не спостерігали  статистично значимих відмінностей між групами  стосовно ведення пологів, частоти доношених, недоношених та переношених новонароджених, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, співвідношення статей та частоти неонатальних ускладнень. В основній групі виявлено істотно вищу частоту втрати/переривання вагітності (відносний ризик 1,75, 95% ДІ 1,47-2,09), включно з самовільними абортами (12,6% проти 4,0%), медичними абортами (7,5% проти 0,5%), внутрішньоутробною загибеллю плодів (1,5% проти 1,0%). Автори пояснюють таку різницю швидше відмінностями між групами, аніж впливом ітраконазолу. Крім того, вага новонароджених основної групи була значно нижчою за цей показник контрольної – 3,33 проти 3,46 кг (р=0,048), але ця знахідка, ймовірно, не є клінічно значимою. Не спостерігали різниці між групами в частоті великих вроджених вад розвитку. Серед 156 народжених живими в основній групі виявлено 5 немовлят (3,2%) з наступними великими аномаліями: мікроофтальмія, дисплазія правої кисті, пілоростеноз, дисплазія кульшового суглобу, вроджена вада серця (не уточнена). В контрольній групі серед 187 народжених живими діагностовано 9 випадків (4,8%) великих вроджених вад розвитку (3 вроджені вади серця (2 з них – дефекти міжлуночкової перетинки, 1 не уточнена); 2 випадки гіпоспадії, які потребували хірургічного лікування; макроглосія; вивих кульшового суглобу, розщілина піднебіння; синдром Дауна з вадою серця (атріовентрикулярною комунікацією). Дослідження повідомляє про триразове підвищення ризику великих вроджених вад, але не проводилась оцінка малих аномалій.

У 2009 році опубліковано результати проспективного когортного дослідження щодо вагітностей з впливом ітраконазолу. Дані надано двома тератологічними інформаційними службами Італії, в які за період 2002-2006-го років звернулось 206 вагітних через вплив препарату в І триместрі. Результати порівнювали з контрольною групою з 207 вагітних. Різниця частоти вроджених вад в обох групах не була значною – 1,8% проти 2,1%, відповідно. В основній групи виявлено наступні 3 вади розвитку (в дужках добова доза препарату): кальцифікація головного мозку та гепатомегалія (200 мг); однобічний гідронефроз (100 мг); вроджена вада серця (100 мг). Виявлено істотну різницю між групами щодо частоти народжених живими (79,1% проти 91,8%), самовільних абортів (11,2% проти 4,8%), медичних абортів (9,2% проти 3,4%). Нижча кількість народжених живими в основній групі пояснюється вищою кількістю абортів. Не виявлено істотної різниці між групами відносно частоти вагінальних пологів, передчасних пологів, новонароджених з малою та великою вагою.

Проведений у 2012 році аналіз Данського реєстру народжень не виявив істотного підвищення ризику вроджених вад серед 687 вагітностей, при яких було виписано рецепт на ітраконазол на ранніх термінах вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ітраконазол проникає до грудного молока.

Дві здорові жінки в період лактації прийняли по 2 пероральні дози по 200 мг з інтервалом в 12 годин (загальна доза 400 мг). Жодне з немовлят не отримувало грудного молока при цьому дослідженні. Через 4, 24 та 48 годин після другої дози середня концентрація ітраконазолу в грудному молоці становила 70, 28 та 16 нг/мл, відповідно. Через 72 години рівень препарату в молоці становив 20 нг/мл в однієї жінки та нижче рівня детекції (<5 нг/мл) в іншої. Середнє співвідношення молоко:плазма через 4, 24 та 48 годин становило 0,51; 1,61 та 1,77, відповідно. Виходячи з концентрації через 4 години (пік концентрації в плазмі) та з того факту, що немовля споживає 500 мл молока на день, максимальна доза, яку дитина отримає за 24 години становить 35 мкг. Хоча ця кількість здається малою, пік концентрації препарату в плазмі здорових чоловіків-волонтерів, що отримували по 200 мг двічі на день, не досягнуто аж до 15 дня. Середня пікова концентрація вихідної сполуки в цих волонтерів становила 2282 нг/мл, що приблизно в 15 разів перевищує визначену в згаданих вище жінок. Більш того, середня концентрація в плазмі одного з метаболітів (гідроксиітраконазолу) перевищувала рівень вихідної сполуки.

Постійний щоденний прийом навіть низьких доз призведе до рівня препарату в грудному молоці значно вищого, ніж повідомлялось вище і, таким чином, до накопичення в тканинах немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні. Оскільки потенційні наслідки такого впливу не вивчались, рекомендується утриматись від грудного вигодовування у випадку лікування ітраконазолом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Згідно з окремими повідомленнями ітраконазол та інші подібні протигрибкові препарати можуть впливати на ефективність оральних контрацептивів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.02.2017 р.