ІНТЕРФЕРОНИ

Назва англійською мовою: Interferons.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Інтерферони – це природні макромолекули, що мають противірусну активність. Ця група включає щонайменше 4 класи за антигенними та фізико-хімічими властивостями: інтерферони альфа, бета, гамма та тау. Інтерферони присутні в організмі нормальних плодів та дорослих. Шляхом генної інженерії створено специфічні інтерферони для терапевтичних цілей.

Інтерферони умовно поділені за типом активного компонента на ІФН-α, ІФН-β, ІФН-γ, а за способом виготовлення — на природні (препарати першого покоління) та рекомбінантні (препарати другого покоління). Сучасні медичні препарати інтерферонів поділяються на природні, рекомбінантні, консенсусні та пегільовані інтерферони. До природних віднесені: альфаферони (ІФН-α), бетаферони (ІФН-β) та гаммаферони (ІФН-γ). Препарати другого покоління представлені рекомбінантними інтерферонами ІФН-α2а, ІФН-α2b, ІФН-α2c, ІФН-β та ІФН-γ.

Особливості:

Рекомбінантні інтерферони: ІФН-β та ІФН-γ отримані шляхом застосування методів клонування і експресії генів E.coli; не глікозилюються і відрізняються фармакокінетичною поведінкою від природних людських білків^.

Консенсусні інтерферони: нові задані комбінації амінокислотних послідовностей відомих субтипів ІФН-α; можуть бути більш ефективними, ніж рекомбінантні.

Пегільовані інтерферони: пегільований інтерферон альфа-2а  синтезується шляхом кон’югації молекули ПЕГ (бісмонометоксиполіетиленгліколь) з молекулою інтерферону альфа-2а

Перелік деяких з присутніх на ринку інтерферонів:

Альтернативні назви / синоніми: 

Інтерферони та вагітність.

Діюча речовина:  інтерферон.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, якщо вагітна потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив інтерферонів перед заплідненням та/або в період вагітності не підвищує ризику несприятливих наслідків та частоту вроджених вад;

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Майже всі препарати, виготовлені генно- інженерним способом, асоціюються з підвищеним рівнем  абсорбції (абортів) в експериментальних тварин при використанні доз, в багато разів вищих від терапевтичних.

Так, згідно з інструкцією, високі дози інтерферону альфа 2а та альфа-2b (20- та 500-кратна терапевтична доза) викликають аборти у макак резус. Інтерферон гамма-1b спричиняв такий ефект у цих тварин в дозах, в 100 раз вищих від рекомендованих для людини, а інтерферон бета-1b – в дозах в 2,8-40 разів вищих від клінічних.

Абортивний ефект інтерферонів у мавп описали і японські дослідники стосовно альфакону.

У мишей при дії інтерферону гамма-1-b описані токсичні ефекти як у матері, так і в плода. Ця токсичність полягала у збільшенні частоти загибелі плодів та розвитку вроджених аномалій, зокрема, дефектів очей і гематом головного мозку. Інтерферон гамма також сповільнює ріст і розвиток плаценти у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Детальніша інформація в статтях про окремі інтерферони.

Клонований та очищений інтерферон став першим схваленим біотерапевтичним засобом. Згодом отримано дані не тільки про противірусну активність, але й про дію в якості прототипу модифікаторів біологічної відповіді для онкологічних захворювань. На даний час генно-інженерні інтерферони застосовуються переважно для лікування ВІЛ-інфекції, гепатиту С, гепатиту В, розсіяного склерозу, злоякісної меланоми, нейроендокринних пухлин, певних лімфопроліферативних та гематологічних захворювань.

За останніми підрахунками 65 мільйонів жінок репродуктивного віку інфіковані вірусом гепатиту В. Також вважається, що 44% вагітностей є не планованими.

Проте на сьогодні не досягнуто консенсусу щодо супроводу непланованих вагітностей (тобто, діагностованих вже в певному терміні) у жінок з вірусним гепатитом В на фоні лікування інтерферонами.

Наводимо результати комплексного метааналізу, покликаного прояснити певні моменти (Zhang M, Fu S, Ren D, Wu Y, Yao N, Ni T, Feng Y, Chen Y, Chen T, Zhao Y, Liu J. Maternal and Fetal Outcomes After Interferon Exposure During Pregnancy: A Systematic Review With Meta-Analysis. Front Reprod Health. 2021 Aug 12;3:702929. doi: 10.3389/frph.2021.702929. PMID: 36303990; PMCID: PMC9580814.)

В аналізованих дослідженнях основна група включала жінок, які отримували інтерферони в будь якій дозі за місяць до запліднення або в будь якому терміні вагітності. Порівняння проводилось з жінками з аналогічними захворюваннями, яких не лікували інтерферонами. З досліджень було виключено жінок, що отримували інші потенційно тератогенні препарати перед та під час вагітності.

Вроджені вади: всього 18/518 та 56/982 серед народжених живими в двох групах відповідно (до аналізу включені будь які вади). Не виявлено істотної різниці ризику вроджених вад (співвідношення шансів 0,68, 95% ДІ: 0,39-1,20; P = 0,868) між двома групами жінок. Зведений показник вроджених вад склав 0,51% (95% ДІ: 0,003–0,011, P = 0,00) в групі з впливом інтерферонів. Також знайдено, що вплив інтерферонів І типу (альфа та бета) в період вагітності не чинить несприятливого впливу на вагітність та не погіршує стан немовляти. Даний метааналіз охопив 3543 вагітності. 82,5% дітей народились живими в групі з впливом інтерферонів, що відповідає загально популяційному показнику і не відрізняється від показника в контрольній групі жінок. Більше того, новий метааналіз вагітних з мієлопроліферативними новоутвореннями припустив, що лікування інтерфероном бета в період вагітності підвищувало успішність вагітності, що можна пояснити потенційним антипроліферативним ефектом.

Спонтанні аборти: зведений показник становив 9,4%, що не перевищує очікуваний загальнопопуляційний (16%). При порівнянні з жінками контрольної групи без впливу інтерферонів ризик спонтанних абортів не був підвищеним (співвідношення шансів 1,09; 95% ДІ 0,73–1,63; P = 0,672.

Передчасні пологи: на популяційному рівні.

Мертвонародження: на популяційному рівні.

Ряд досліджень вивчали безпечність інтерферонів у вагітних, більшість випадків впливу відбувались в І триместрі вагітності.

Висновки метааналізу:

• вплив інтерферонів перед заплідненням та/або в період вагітності не підвищує ризику несприятливих наслідків та частоту вроджених вад;
• немає підстав для переривання вагітності у випадку такого впливу;
• як це проводиться щодо впливу інших препаратів в період вагітності, слід заохочувати та підтримувати збір інформації про результати таких вагітностей для кращої оцінки потенційних несприятливих наслідків.

Потенційні побічні наслідки лікування інтерферонами наступні: лихоманка (гіпертермія та вагітність), лейкопенія, гіпотензія, втома, анорексія, що може несприятливо впливати на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Детальніша інформація в статтях про окремі інтерферони.

До прикладу,

• Інтерферон бета-1а: мінімальна концентрація в грудному молоці, слабка пероральна абсорбція; є препаратом вибору хворобомодифікуючої терапії у жінок з розсіяним склерозом;
• Інтерферон альфа: низький рівень в грудному молоці, слабка абсорбція немовлятами;

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інформація в статтях про окремі інтерферони.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. List of Interferons. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
5. Zhang M, Fu S, Ren D, Wu Y, Yao N, Ni T, Feng Y, Chen Y, Chen T, Zhao Y, Liu J. Maternal and Fetal Outcomes After Interferon Exposure During Pregnancy: A Systematic Review With Meta-Analysis. Front Reprod Health. 2021 Aug 12;3:702929. doi: 10.3389/frph.2021.702929. PMID: 36303990; PMCID: PMC9580814.

Адаптовано 31.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2022 р