ФЛУДАРАБІН

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Покази: первинна терапія пацієнтів із В-клітинним хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів з ХЛЛ, для яких лікування, що включало, принаймні, один стандартний алкілуючий препарат, та пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, для яких лікування виявилось неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування.

Альтернативні назви / синоніми: флудара, 2-фтор-ара-а.

Діюча речовина: флударабін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про використання флударабіну при вагітності у людини – в ІІ триместрі, без ознак токсичного впливу. Дані від експериментальних тварин припускають ризик при використанні в період органогенезу. Тобто, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення в І триместрі.

Виробник стверджує, що жінкам та чоловікам репродуктивного віку необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування та, принаймні, протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату преклінічні дослідження продемонстрували скелетні мальформації у потомства щурів, лікованих дозами 10 або 30 мг/кг/день протягом вагітності та у потомства кролів, які отримували 5 або 8 мг/кг/день в період вагітності. У щурів та кролів доза 1 мг/кг/день вагітним особинам не підвищувала частоти порушень розвитку та токсичності.

Рекомендована доза для людини становить 25 мг/м²/день, що в 4 рази перевищує дозу, яка не викликає несприятливих наслідків у щурів, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини. Препарат зв’язується з білками плазми на рівні 19-29%, період напіввиведення становить 20 годин.

Невідомо, чи препарат проникає до плаценти у людини. Молекулярна вага основного препарату та його активного метаболіту становить 365 та 269, відповідно, низький рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускає проникнення до ембріону/плода.

У 2009 році повідомили про вагітну з рецидивом гострого мієлоїдного лейкозу на 22 тижні. Жінці призначили наступні протипухлинні препарати: флударабін, цитарабін, мітоксантрон, ідарубіцин, гентузумаб озогаміцин. У плода розвинулись ознаки ідурабіцин-індукованої кардіоміопатії, транзиторна вентрикуломегалія, анемія, затримка внутрішньоутробного розвитку.

20-річна жінка з анемією Фанконі завагітніла через 93 місяці після трансплантації алогенних стовбурових клітин від неспорідненого донора. Підготовка до трансплантації включала флударабін, циклофосфамід, метотрексат, такролімус, антитимоцитарний глобулін. Не ускладнена вагітність на 38 тижні закінчилась народженням здорового хлопчика вагою 2828 грам.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання при грудному вигодовуванні у людини.

Молекулярна вага препарату та активного метаболіту, низький рівень зв’язування з білками плазми (19-29%), період напіввиведення (20 годин) припускають проникнення обох сполук до грудного молока.

Вплив на немовля невідомий. Однак, відомо, що у пацієнтів при лікуванні виникає клінічно значима токсичність із залученням багатьох систем (гематопоетичної, нервової, кардіоваскулярної, дихальної, шлунково-кишкової, сечостатевої, шкірної).

Тобто, якщо жінка приймає флударабін, вона не може вигодовувати немовля, оскільки препарат протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

У жінок.

Препарат використовується при підготовці до трансплантації алогенних стовбурових клітин для лікування важкої апластичної анемії. В 3 випадках препарат не порушував оваріальної функції. Також повідомляється про 30 пацієнток, яким проводилась підготовка зниженої інтенсивності перед трансплантацією, яка включала флударабін. У 26 з них було попереднє порушення функції гонад. Дві жінки без попереднього порушення та 2 інші не мали змін фертильності після трансплантації. Дві жінки завагітніли.

У чоловіків.

Повідомляється про пацієнта з хронічним лімфоцитарним лейкозом, якого лікували 7-місячними циклами флударабіну (45,8 мг на цикл). Пошкодження яєчок виникло через місяць, що встановили через виявлення зменшення об’єму яєчок, олігозооспермії, підвищення рівнів фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів, зниження концентрації тестостерону. Через 7 місяців лікування виявили пошкодження ДНК сперматозоїдів. Згодом повідомили про зворотні зміни ураження яєчок до норми через 11 місяців після лікування. Хоча самостійне одужання не можна виключити, автори припускають, що одночасне призначення ними антагоністу гонадотропін-релізинг гормону та замісне лікування тестостероном в період лікування флударабіном могло відіграти роль у збереженні функції яєчок. Виходячи з цього одного випадку неможливо вирахувати ймовірність збереження фертильності або успішне використання сперми для процедури штучного запліднення у випадку впливу флударабіну.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2017 р.