ЕТИЛЕНГЛІКОЛЮ МОНОМЕТИЛОВИЙ ЕФІР

Група/призначення:

Хімічна речовина, розчинник.

Раніше широко використовувався в промисловості. Він також є складовою частиною деяких лаків для нігтів та засобів для зняття лаків. Серед ефірів етиленгліколю монометиловий ефір та моноетиловий ефір етиленгліколю  є дуже токсичними для репродуктивних процесів в експериментальних тварин.

 Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – етиленгліколю монометилового ефіру ацетат (див. в розділі Інформація щодо впливу на плід)

Діюча речовина: етиленгліколю монометиловий ефір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний при типовому промисловому впливі (з врахуванням рекомендацій).

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етиленгліколю монометиловий ефір (EGME) призводить до підвищення частоти вроджених вад розвитку в експериментальних тварин. Також продемонстровано токсичність для чоловічих та жіночих гонад. В промисловості вже замінюється іншими сполуками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 1400 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 14%. EGME призводить до порушення розвитку ембріонів, їх загибелі у мишей та щурів при відсутності значної материнської токсичності. У мишей найвиразнішими ефектами були із залученням кінцівок (зрощені пальці, вкорочені та відсутні пальців), вади внутрішніх органів не виявлялись. Несприятливі наслідки в ембріонів виникали починаючи від пероральної дози 31,25 мг/кг, але більшість виявлених вад діагностували при дозі 200 мг/кг та вищих. Оцінка залежності від дози в мишей не продемонструвала вад кінцівок на фоні дози 100 мг/кг, введеної одноразово на чутливий день вагітності, вади виявляли при впливі дози від 175 мг/кг. Дослідження у щурів виявляло вади внутрішніх органів на фоні пероральних доз 50 мг/кг/день – кардіоваскулярні вади, в основному дефект міжшлуночкової перетинки. Одне дослідження припустило, що дефект міжшлуночкової перетинки виникає при введенні вагітним дози 25 мг/кг/день. Також виявляли  вкорочення кінцівок та хвоста. У випадку лікування щурів EGME в дозі 50 мг/кг/день у потомства описали затримку внутрішньошлуночкової провідності навіть за відсутності вроджених вад серця. Інгаляційний вплив на вагітних щурів призводив до підвищення частоти резорбції плодів, зменшення ваги плодів, скелетних та кардіоваскулярних аномалій на фоні дози 50 і 100 ppm (частин на мільйон, parts  per million). Домінуючою вадою знову був дефект міжшлуночкової перетинки. Повна резорбція ембріонів виникала при дозі 200 ppm. Нашкірний вплив на вагітних щурів EGME в певні дні вагітності призводив до виникнення вад при дії дози 500 мг/кг, але таких явищ не спостерігали на фоні дози 250 мг/кг. Найчастіше реєстрували вади кардіоваскулярної системи, кінцівок, хвоста. Високі нашкірні дози були летальними для ембріонів.

У вагітних мавп пероральна доза EGME 36 мг/кг/день призводила до 100% летальності. При дозі 24 та 12 мг/кг/день загибель плодів наступала в 30% та 23% тварин, відповідно. У одного плода з високим рівнем впливу спостерігали відсутність пальців на обох верхніх кінцівках. Інших вад не спостерігали, але на думку авторів автоліз загиблих плодів може унеможливлювати ідентифікацію аномалій.

Поведінкове дослідження у щурів повідомило, що інгаляційний вплив EGME в дозі 25 ppm призводить до змін кондиційного уникнення у потомства. Вплив при вагітності та перед паруванням тварин призводив до змін нейрохімічних показників головного мозку потомства, але клінічне значення таких знахідок невідоме.

Окремі повідомлення та дані від експериментальних тварин свідчать про токсичність EGME для гемопоетичної системи у вигляді помірної макроцитарної анемії та лейкопенії. Подібні ефекти – порушення імунітету плодів – також спостерігали у мишей і щурів. Вважається, що тератогенний вплив EGME опосередковується його первинним метаболітом – метоксиоцтовою кислотою, хоча наступні метаболіти, ймовірно, можуть викликати вроджені вади розвитку.

Інформація щодо впливу на плід: обмежена інформація.

Повідомляється про жінку, яка мила лабораторний посуд та поверхні етиленгліколю монометилового ефіру ацетатом (EGMEA, використовується в якості розчинника. Цій сполуці притаманна тератогенність, аналогічна EGME та подібна тестикулярна токсичність у мишей. У щурів введення через зонд високих доз EGMEA призводило до імуносупресивних наслідків), який швидко метаболізується до етиленгліколю монометилового ефіру, протягом двох вагітностей і народила хлопчиків з гіпоспадією та роздвоєними калитками. Інше повідомлення турецьких лікарів припустило, що вплив на матір цього та інших гліколевих ефірів може бути фактором виникнення вроджених вад розвитку, включно з ретрокавальним сечоводом в одного немовляти. Однак, ці випадки не демонструють причинної асоціації між впливом цього розчинника та виявленими вродженими вадами розвитку.

Два повідомлення з Мексики описали 44 дітей зі своєрідним фенотипом та затримкою розумового розвитку, матері яких працювали на підприємстві, де зазнали впливу етиленгліколю та етиленгліколю монометилового ефіру (виготовлення радіо- та телеконденсаторів  з використанням «процесу мокрого складання», при якому був тривалий нашкірний та інгаляційний вплив вищезазначених сполук).  Характерні дизморфологічні риси виявили у 6 дітей 5 жінок, вагітних на момент опитування, і не спостерігали у 35 дітей 23 жінок, які працювали в аналогічних умовах, але не були вагітними при впливі сполук. Отримані дані важко інтерпретувати, оскільки автори зазначають також вплив інших факторів (радіація – стаття Рентгенівське опромінення та вагітність, важкі метали, пестициди). Зазначається подібність фенотипу до такого при фетальному алкогольному синдромі, проте відсутня інформація про вживання алкоголю матерями. Це повідомлення не містило інформації про аналіз випадків та оцінку впливу. Крім того, батьки цих дітей, як вважається, були позивачами у справі проти власника фабрики, а головний автор повідомлення – їхнім свідком. Тому ця інформація є недостатньою для оцінки впливу етиленгліколю. 6 дітей з дизморфіями, недиференційованою розумовою відсталістю та стійким цитогенетичним пошкодженням (вкорочення теломер) народились у 5 матерів з впливом  EGME в період вагітності.

Рев’ю 2003 року аналізувало епідеміологічні повідомлення про вплив ефірів гліколю на виникнення вроджених вад і дійшло висновку про недостатність наявних даних щоб визначити, чи професійний вплив цих сполук призводить до вроджених вад розвитку у людини.

Оцінка на основі фізіологічних фармакокінетичних моделей припустила, що професійний вплив EGME був значно нижчим від рівня, що викликав несприятливі ефекти у вагітних мишей чи щурів. Підраховано, що вагітні жінки з впливом протягом 8 годин 5 днів на тиждень в період вагітності мали би отримати від 12 до 60 ppm EGME для одержання концентрації метоксиоцтової кислоти в крові, еквівалентній мінімально токсичній у щурів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В жіночої статі.

У невагітних самок щурів доза 300 мг/кг EGME підвищувала рівень прогестерону в сироватці протягом 32 годин після введення, в той час як сироваткові рівні естрадіолу, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та пролактину залишались на базовому рівні. При лікуванні щурів EGME подавлялась циклічність, пригнічувалась овуляція, жовте тіло було гіпертрофованим. Ці дослідження, включно з дослідженнями in vitro з лютеїновими клітинами, припустили прицільний вплив EGME на лютеїнові клітини яєчників. EGME індукував лютеїнову гіпертрофію у самок щурів, які отримували його перорально в дозах до 300 мг/кг протягом 2 або 4 тижнів. Одне дослідження також виявило, що EGME, введений перорально мишам (концентрація 0,1-0,4%) знижував фертильність. Додаткове дослідження оцінювало вплив EGME (300 мг/кг/день), введеного перорально 4 рази, починаючи з проестеруса до діеструса в нормальному циклі у щурів. Лікування підвищувало рівень в сироватці прогестерону та пролактину. Виходячи із змін в експресії генів автори дійшли висновку, що EGME як прямо, так і опосередковано стимулює продукцію прогестерону в лютеїнових клітинах.

Дослідження в жінок не виявило асоціації між метаболітами EGME в сечі та зниженням фертильності.

В чоловічої статі.

Лікування EGME самців кролів, морських свинок, щурів, мишей асоціювалось з тестикулярною токсичністю. Ця токсичність маніфестувала зниженням розміру яєчок внаслідок дегенерації сім’явивідних канальців. Сперматоцити виявилися особливо чутливими, хоча інші попередники сперматозоїдів зазнали впливу більш високих доз. Ультраструктурні дослідження продемонстрували, що клітини Сертолі також можуть бути об’єктом ураження EGME. Тестикулярна токсичність у щурів асоціювалась з неплідністю, однак,  через кілька тижнів після впливу наступало деяке покращення гістологічних показників та здатності до запліднення. Як і ембріотоксичні ефекти EGME, тестикулярна токсичність у щурів також обумовлена метоксиоцтовою кислотою.

Метоксиоцтова кислота в спермі чоловіків з діагностованою неплідністю не визначалась частіше, аніж у фертильних чоловіків контрольної групи. Дослідження, яке визначало концентрацію EGME в повітрі промислових приміщень, використало дані від експериментальних тварин та стандартні «фактори безпеки», оцінюючи ризик для робітників, встановило відсутність ризику репродуктивної токсичності. Одне дослідження не виявило вимірювальну кількість EGME в крові робітників з таким впливом. Це дослідження піддали критиці за відсутність аналізу впливу метаболіту (метоксиоцтової кислоти). Американський національний інститут професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH) встановив межу впливу EGME на рівні 0,1 ppm в повітрі та ацетату EGME (етиленгліколю моноетилового ефіру ацетату) при 10-годинному робочому дні із забороною нашкірного контакту.

Незважаючи на стурбованість щодо потенційного ризику для репродуктивної системи цих сполук, одне рев’ю дійшло висновку, що рівень впливу при виробництві напівпровідників є значно нижчим від ефективних доз в експериментальних тварин, тому ризик для робітників через повітря є мінімальним.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.